[发明专利]用于制备L-甲硫氨酸的方法

说明书

本发明涉及通过在L‑甲硫氨酸的前体，二甲基二硫醚(DMDS)和有机还原化合物之间的酶促反应制备L‑甲硫氨酸的方法。

本发明涉及通过在L-甲硫氨酸的前体，二甲基二硫醚(DMDS)和有机还原化合物之间的酶促反应制备L-甲硫氨酸的方法。它还涉及通过在L-甲硫氨酸的前体和甲硫醇之间的酶促反应制备L-甲硫氨酸的两步法，其中甲硫醇通过DMDS的酶促氢解获得。

甲硫氨酸是人体必需氨基酸之一，并广泛用作动物饲料的添加剂。它也被用作药品的原料。甲硫氨酸充当如胆碱(卵磷脂)和肌酸等化合物的前体。它也是用于合成半胱氨酸和牛磺酸的原料。

S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)是L-甲硫氨酸的衍生物并且参与在脑中各种神经递质的合成。L-甲硫氨酸和/或SAM抑制在生物体内脂质的积聚并改善脑，心脏和肾脏的血液循环。L-甲硫氨酸也可用于帮助消化，解毒和排泄有毒物质或重金属如铅。它对骨骼和关节疾病具有抗炎作用，并且也是头发的必需营养素，从而防止其过早不期望的损失。

甲硫氨酸已知在工业上通过来自石油化学的原材料的化学路线进行制备，如在例如文献FR2903690，WO2008006977，US2009318715，US5990349，JP19660043158和WO9408957中描述的那样。除了这些制备方法不属于可持续发展方法之外，这些化学途径还具有产生相对份数的两种L和D对映异构体的混合物的缺点。

文献中已经提出了通过细菌发酵的完全生物合成，其具有仅产生甲硫氨酸的L对映异构体的优点，如在例如国际申请WO07077041，WO09043372，WO10020290和WO10020681中所述。尽管如此，迄今为止没有大规模的工业实施，使得猜想由这些方法产生的性能和/或成本仍然是不足够的。

最近，CJ Cheil-Jedang公司和申请人共同成功地将混合化学/生物方法进行工业化，其中L-甲硫氨酸的前体通过细菌发酵产生，然后与甲硫醇进行酶促反应以专门产生L-甲硫氨酸(参见WO2008013432和/或WO2013029690)。尽管这些方法具有高水平的性能，但是它们需要现场合成甲硫醇，其本身需要通过甲烷的蒸汽重整合成氢，通过氢的硫化合成硫化氢，和其由甲醇和硫化氢的合成，也就是说，非常大型的设备在年产量方面与在年产量方面比已经存在的规模更适度的工业外推法不相容。

因此仍然需要通过混合方法制备L-甲硫氨酸，其中用于合成甲硫醇所需的设备小于用于从氢，硫化氢和甲醇开始的合成的设备。正在这个观点中描述本发明。

实际上，本发明提出在下列总结的方法(WO2008013432和/或WO2013029690)中用二甲基二硫醚(DMDS)代替甲硫醇：

在这里，甲硫醇(MeSH)直接用于第二步中。本发明提出用在先前步骤中的二甲基二硫醚的酶促氢解产物代替甲硫醇，或者在“一锅”反应中将所有物质组合，其中葡萄糖和DMDS产生L-甲硫氨酸。

关于从二甲基二硫醚合成甲硫醇，在现有技术中可以找到以下要素。

专利申请EP0649837提出了二甲基二硫醚与氢的使用过渡金属硫化物通过催化氢解合成甲硫醇的方法。虽然这种方法是高效的，但它需要约200℃的相对高温度以获得在工业上有利的生产率。

本领域技术人员也知道可以通过酸化甲基硫醇钠(CH₃SNa)的水溶液来制备甲硫醇。根据使用盐酸或硫酸，该方法具有产生大量盐例如氯化钠或硫酸钠的主要缺点。这些盐水溶液通常非常难以处理，并且并存在微量的恶臭产物使得该方法在工业规模上是难以设想的。

现在已经发现，可以通过在合成L-甲硫氨酸之前的步骤期间通过二甲基二硫醚(DMDS)的酶促还原来制备甲硫醇，并且还惊奇地发现，可以在合成L-甲硫氨酸期间进行DMDS的这种酶促还原。