[发明专利]包含磷酸肌醇3-激酶抑制剂和第二抗增殖剂的组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐以及至少一种第二试剂的组合，所述第二试剂选自信号传导途径抑制剂、肿瘤免疫治疗剂、抑制BCL2家族蛋白的试剂、抑制Mcl‑1的试剂、蛋白酶体抑制剂、聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、芳香化酶抑制剂、常规细胞毒性试剂或选自阿比特龙、ARN‑509和MYC抑制剂的其他试剂。

发明领域

本发明涉及新型组合，该组合包含与其他特定抗肿瘤化合物组合的作为IA类磷酸肌醇3-激酶酶(PI3K-p110δ和PI3K-p110β)的抑制剂的化合物。这种组合可用于癌症的治疗。

发明背景

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成了参与控制一系列细胞过程的信号转导通路网络的调节的脂质激酶家族。基于其底物的特异性，PI3K分为三个不同的亚家族，称为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基p85α、p85β或p55δ之一复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K通过受体酪氨酸激酶、抗原受体、G-蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(PI(3,4,5)P₃)，其是激活下游靶AKT的第二信使。AKT生物活化的结果包括肿瘤细胞进展、肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞存活和生长，并且存在大量的证据表明在许多的人类癌症中PI3K/AKT通路被异常调节。此外，PI3K活性已涉及内分泌学、心血管疾病、免疫失调及炎症。已经确定PI3K-p110δ在免疫细胞和炎性细胞的募集和活化中起着关键性作用。PI3K-p110δ还在许多的人类肿瘤中上调并且在肿瘤细胞增殖和存活中起着关键作用。

能够调节p110β和p110δ活性的化合物在癌症及免疫失调和炎性病症中具有重要的治疗潜力。

发明概述

本发明部分涉及某些PI3K化合物和某些其他抗肿瘤化合物的组合。这些组合可以是协同的并且因此可以相对于单独的组分提供改进。例如，这些组合可以允许施用较低的剂量。本发明至少部分基于本文呈现的数据。

本文公开的某些PI3K抑制剂还公开于PCT/GB2015/050396(其至2015年8月19日止还未公开，并且其内容通过引用并入本文)。相比于WO2011/021038(其也通过引用并入本文)中描述的化合物，本文公开的某些PI3K抑制剂可以具有增大的活性和/或生物利用度。

本发明部分涉及某些PI3K抑制剂与某些抗肿瘤剂的组合。

因此，本发明是药物组合物，其包含式I的PI3K抑制剂：

或其药物可接受的盐，其中：

W为O、N-H、N-(C₁-C₁₀烷基)或S；

各个X每次出现时独立地选自CH、CR³或N；

R¹为5元至7元的饱和或不饱和的、任选取代的杂环，所述杂环含有选自N或O的至少1个杂原子；

R²为L-Y；

各个L选自化学键、C₁-C₁₀亚烷基、C₂-C₁₀亚烯基和C₂-C₁₀亚炔基；

Y为任选取代的稠合、桥连或螺环的非芳香族杂环，所述非芳香族杂环含有各自独立地选自N或O的至多4个杂原子(例如，一个杂原子、两个杂原子、三个杂原子或四个杂原子)，且总计包含5至12个碳原子或杂原子；以及