[发明专利]单链反义寡核苷酸在预防或治疗涉及三核苷酸重复扩增的遗传疾病中的用途

说明书

本发明涉及包含重复三核苷酸单元的反义寡核苷酸(AON)，其用于治疗或预防遗传性眼病、优选由RNA毒性引起的眼营养不良症比如Fuchs角膜内皮营养不良(FECD)。本发明的寡核苷酸用于靶向内含子序列中存在的三核苷酸重复(TNR)序列扩增，以防止与这种TNR扩增相互作用的细胞蛋白质的疾病相关螯合。

技术领域

本发明涉及医学领域，特别地涉及预防和治疗遗传疾病的领域。更特别地，本发明涉及预防和/或治疗与三核苷酸重复扩增相关的遗传疾病，比如角膜内皮疾病。

背景技术

角膜内皮是角膜内表面上的非再生性细胞单层，将角膜基质与前房液分开(见图1)。角膜内皮通过如下持续的过程来负责保持角膜透明，该持续的过程防止角膜因阳离子和水分子流入胶原性角膜基质而过量水合，通常称为“去肿胀(deturgescence)”。

Fuchs角膜内皮营养不良(FECD)是一种常见的与角膜滴状物的存在有关的遗传性角膜内皮变性疾病，角膜滴状物是角膜内皮层下方的微观胶原积聚。40岁以后，高达5％的美国成年人表现出角膜滴状物。滴状物的存在是FECD的指征，但通常表现为完全无症状的轻微疾病。晚期(严重)疾病发展于小部分患有滴状物的患者。晚期FECD 的特征在于大量的滴状物、内皮细胞损失、角膜水肿、角膜混浊以及由于角膜水肿和混浊导致的视力丧失。角膜水肿、混浊和随后的视力丧失是内皮细胞变性和损失去肿胀的直接后果。由于FECD引起的视力丧失是需要全厚度角膜移植(穿透性角膜移植术)的最常见指征，仅在美国每年占超过14,000次手术。对于FECD没有其它治疗可用。尽管角膜移植是一种在很大程度上很成功的治疗，但它也有缺点，它具有侵入性，并且与大约30％的排斥率相关，这与其它实体器官同种异体移植没有什么不同。也可以进行一种仅替换角膜内皮的替代方法 (内皮角膜移植术)，但只能由经验丰富的外科医生进行。两种干预均受限于供体材料(源自供体角膜的可移植角膜片或角膜衍生内皮细胞) 的缺乏。FECD对于其他手术比如白内障手术也是一种风险，并且对于屈光手术比如激光辅助原位角膜磨镶术(LAISK)是禁忌，因为这些技术导致额外的角膜内皮细胞损失。