[发明专利]制备(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的方法

权利要求书

1.一种制备(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I的方法，

所述方法包括：

(a)使III与丙二酸反应，形成II

和

(b)使II与酸反应，形成I。

2.权利要求1的方法，其中III如下制备：使IV与2-氯-4-氟-1-碘苯和钯催化剂反应

3.权利要求2的方法，其中所述钯催化剂选自PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(t-Bu)₃、PdCl₂dppfCH₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)/PPh₃、Cl₂Pd[(P(Et₃)]₂、Pd(DIPHOS)₂、Cl₂Pd(Bipy)、[PdCl(Ph₂PCH₂PPh₂)]₂、Cl₂Pd[P(o-tol)₃]₂、Pd₂(dba)₃/P(o-tol)₃、Pd₂(dba)/P(2-呋喃基)₃、Cl₂Pd[P(2-呋喃基)₃]₂、Cl₂Pd(PMePh₂)₂、Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂、Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂、Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂、Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂，和包封的催化剂Pd EnCat^TM30、Pd EnCat^TMTPP30和Pd(II)EnCat^TMBINAP30。

4.权利要求2的方法，还包括用固体吸附剂钯清除剂从IV中除去钯。

5.权利要求4的方法，其中所述固体吸附剂钯清除剂选自硅胶、可控多孔玻璃和低交联聚苯乙烯。

6.权利要求2的方法，其中IV如下制备：

(a)使V与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)反应，形成VI

和

(b)使VI与4-碘苯甲醛和钯催化剂反应，形成IV。

7.权利要求6的方法，其中V如下制备：使VII与丁-1-炔和钯催化剂反应，形成V：

8.权利要求1的方法，还包括I与N-甲基-D-葡糖胺形成NMG盐。

9.一种制备(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I的方法，

所述方法包括：

(a)使VI与(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸叔丁酯反应，形成VIII

(b)使VIII与2-氯-4-氟-1-碘苯反应，形成IX

和

(c)使IX与酸反应，形成I。