[发明专利]制备(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的方法

说明书

本发明描述了制备雌激素受体调节化合物(E)‑3‑(4‑((E)‑2‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑1‑(1H‑吲唑‑5‑基)丁‑1‑烯‑1‑基)苯基)丙烯酸I及其盐的方法，以及可用于制备I的中间体。

技术领域

本发明涉及制备雌激素受体调节化合物(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的方法。

背景技术

雌激素受体是乳腺癌的关键驱动因素(Di Cosimo,S.&Baselga,J.(2010)Nat.Rev.Clin.Oncol)。由于约60-70％的乳腺癌(BC)是雌激素受体阳性的(ER+)，雌激素活性和/或合成的调节是治疗ER+BC的主要治疗策略。有效的激素疗法用于多线治疗方法以减少雌激素/配体(卵巢抑制、芳香酶抑制剂)。选择性雌激素受体调节剂(SERM)与ER结合，下调ER水平并拮抗ER转录活性。选择性雌激素受体降解剂(SERD)结合ER并降解ER。许多乳腺癌患者在其肿瘤中复发或发展抗性，这通常仍然依赖于ER。

(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的N-甲基-D-葡糖胺盐(GDC-0810,ARN-810,Seragon Pharmaceuticals,Inc.,Genentech Inc.,CAS登记号1365888-06-7)是一种口服、非甾体、雌激素受体α(ERα)拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂(SERD)，其与雌激素竞争以低纳摩尔效力与雌激素受体结合(US 8299112；US 8455534；Lai et al(2015)J.Med.Chem.58:4888-4904)。I期研究评价了雌激素受体阳性(ER+)HER2-、晚期/转移性乳腺癌的绝经后妇女中的口服选择性雌激素受体降解剂GDC-0810(ARN-810)(Zhou et al,“Selective Estrogen Receptor Degrader(SERD)activity in ESR1 mutant models”,AACR Poster #1864；Joseph et al,“Discovery of GDC-0810 a novel,non-steroidal selective estrogen receptordegrader with robust activity in pre-clinical models of endocrine-resistantbreast cancer“,AACR Poster #5053；Dickler MN,et al(2015)AACR Annual Meeting,Clinical Trials of New Drugs in Breast Cancer,April 20,2015,Abstract CT231)。GDC-0810在他莫昔芬敏感和耐药的BC模型中显示肿瘤消退。

与第一代ER拮抗剂诸如他莫昔芬相反，GDC-0810完全拮抗ER对雌激素的响应并诱导乳腺癌细胞系中ER-α的蛋白酶体降解。这些双向活性(bipartite activities)导致体外乳腺癌细胞系中ER-靶基因转录的完全拮抗。结果是对ER信号传导的强烈抑制，进而抑制乳腺肿瘤细胞增殖。与也是ER拮抗剂和降解剂的氟维司群不同，GDC-0810具有非甾体化学骨架并展现出口服生物利用度。

发明内容

本发明涉及制备雌激素受体调节化合物(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I及其盐的方法：

本发明的一个方面为制备(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸I的方法，包括：

(a)使III与丙二酸反应，形成II

和

(b)使II与酸反应，形成I。