[发明专利]作为用于治疗癫痫、成瘾和肝细胞癌的GABA氨基转移酶灭活剂的化合物

说明书

作为用于治疗多种成瘾、紊乱以及疾病状态的GABA‑AT抑制剂的环戊烯羧酸有关化合物。

本申请要求2015年10月9日提交的申请序号62/239,330的优先权和权益，该申请的整体通过引用并入本文。

本发明在由美国国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的 R01DA030604的政府支持下进行。政府在本发明中具有一定权利。

发明背景

γ-氨基丁酸(GABA)，中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，从突触前抑制性神经元释放并结合至氯化物选择性离子通道受体(GABA_A和 GABA_C)并且结合至G-蛋白偶联受体(GABA_B)以使突触后膜超极化，从而向下地控制神经元活性。低水平的GABA与许多神经紊乱有关，包括癫痫、帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿氏病以及可卡因成瘾。

γ-氨基丁酸能药物是改进GABA的分泌和传递的药物。这些药物作为家族已经被用于治疗许多神经系统紊乱，所述神经系统紊乱包括纤维肌痛(fibromyalgia)、神经病变、癫痫有关偏头痛(migraines related to epilepsy)、不宁腿综合征(restless legsyndrome)和创伤后应激障碍。γ-氨基丁酸能药物包括GABA_A和GABA_B受体配体、GABA再摄取抑制剂、 GABA氨基转移酶抑制剂、GABA类似物或包含GABA自身的分子。

在1998年，开发了用于通过抑制γ-氨基丁酸氨基转移酶(GABA-AT) 的活性来治疗可卡因成瘾的新颖的策略，γ-氨基丁酸氨基转移酶是降解 GABA的5'-磷酸吡多醛(pyridoxal 5'-phosphate)(PLP)依赖性酶。GABA-AT 抑制升高GABA水平，这拮抗伏隔核(nucleus accumbens)(NAcc)中的多巴胺的快速释放，多巴胺是响应于可卡因滥用和其他药物滥用的神经化学物质。从那以后，当前用作抗癫痫药物的唯一FDA批准的GABA-AT的灭活剂氨己烯酸一直在动物模型中用于可卡因、尼古丁、甲基苯丙胺、海洛因以及酒精的成瘾的治疗方面是成功的。氨己烯酸还在治疗人类中的可卡因成瘾方面是有效的，其中多达28％的患者在9周的双盲试验中实现戒瘾。然而，用于一般治疗用途的氨己烯酸的潜力可能是有问题的，因为已经报告，在25％-40％的癫痫患者中，永久性视力损失(permanentvision loss) 由氨己烯酸的长期施用引起。