[发明专利]拮抗剂CCR7受体的人源化抗体

说明书

本发明提供了人源化抗人CCR7抗体和包含这种抗体的组合物。所述抗体和组合物可用于治疗其中肿瘤细胞表达CCR7受体的癌症，治疗炎症性病症、由组织或器官移植引起的病症或并发症和由纤维化引起或与纤维化相关的病症或并发症。详细描述了衍生自小鼠抗体的若干抗体的实验结果。具有内部名称mab729的小鼠抗体[具有CDR VH1：GLTFRDFA；VH2：ISSGGFYT；VH3：VRRAYRYDGTGDYSALDY；VL1：QDIGPS；VL2：ATS；VL3：LQFASSPLT]被进一步人源化(内部名称mAB650_H1L1)。如实验结果所示，所述抗体抑制CCR7受体内化。

发明领域

本发明一般涉及医药领域，特别涉及用于肿瘤学的生物药物领域。更具体地说，本发明涉及可用于治疗其中肿瘤细胞表达CCR7受体的癌症的抗CCR7受体抗体。

发明背景

人CC基序受体7(以下称为“CCR7”)是七次跨膜结构域G蛋白偶联受体(GPCR)，最初被发现通过EBV感染而以淋巴细胞选择性方式表达(Birkenbach等，1993，J.Virol.67：2209-2220)。后来发现CCR7是CCL19和CCL21的选择性趋化因子受体。在生理条件下，CCR7的表达局限于未成熟的T和B淋巴细胞和成熟的树突状细胞，并在调控其迁移、组织和活化中发挥作用。

CCR7活性涉及多种疾病状态，包括慢性炎症性病症(Moschovakis等，2012，Eur JImmunol.42：1949-55)，动脉粥样硬化(Luchtefeld等，2010，Circulation 122：1621-28)，HIV感染(Evans等，2012，Cytokine Growth Factor Rev.23：151-57)和癌症(Ben-Baruch，2009，Cell Adhesion Migration 3：328-33)。

各种研究已经揭示CCR7在多种肿瘤细胞中表达，包括例如套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤，AIDS相关淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，B细胞急性淋巴细胞白血病，霍奇金病，成人T细胞白血病/淋巴瘤，蕈样霉菌病，慢性骨髓增殖综合征的急变期，骨髓增生异常综合征的急变期，癌症例如乳腺癌，非小细胞肺癌，黑色素瘤，胃癌或头和颈鳞状细胞癌和结肠癌，如B细胞慢性淋巴细胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌细胞和恶性乳房肿瘤(WO 2007/003426)。此外，越来越清楚的是，CCR7在各种癌症的淋巴结转移中起作用(Viola和Luster，2008，Annu Rev Pharmacol Toxicol.48：171-97)。

抗人CCR7的参考小鼠单克隆抗体(MAB197，克隆#150503)可从RD Systems(www.RnDSystems.com)购得。

WO 2007/003426公开了结合CCR7的抗体用于治疗那些在肿瘤细胞表达CCR7的癌症的用途。公开了抗体与表达CCR7的肿瘤细胞的结合抑制肿瘤细胞的迁移和/或通过补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和诱导细胞凋亡中的一种或多种来杀死肿瘤细胞。

WO 2012/043533公开了8种不同的可用于治疗纤维化或癌症的抗人CCR7的小鼠单克隆抗体。然而，没有一种抗体抑制细胞内Ca²⁺信号转导的IC50小于7.4nM。