[发明专利]缀合物

说明书

本发明涉及用于光动力疗法(PDT)的改善的组合物，其用于选择性破坏恶性细胞、患病细胞或感染细胞或传染物，而不损伤正常细胞。在一个实施方式中，组合物包含与配体连接的光敏化剂，其中所述配体选择性结合至靶向受体并且包含具有小于10个或小于8个氨基酸的分离的肽分子。

技术领域

本发明涉及用于光动力疗法(PDT)的改善的组合物，其用于选择性破坏恶性细胞、患病细胞或感染细胞或传染物、以及在对正常细胞的附带损伤最小或者没有损伤的情况下改变细胞的色素。

背景技术

对于需要去除患病细胞和患病组织的一系列病况，PDT是侵袭性最小的疗法。不同于电离辐射，PDT可在相同部位被重复施用。PDT在癌症治疗中的用途是引人注目的，原因是常规形式(比如化学疗法、放射疗法或外科手术)的应用不妨碍PDT的使用，反之亦然。正在寻找其中必须破坏特定细胞群的PDT的其它应用，比如血管(在老年性黄斑变性或癌症中)、免疫疾病、心血管疾病和微生物感染的治疗。

PDT是两步方法或二元方法，其开始于通过静脉内注射或对于皮肤病而言局部应用而施用光敏剂或药物。药物的物理化学性质使得其优选被癌细胞或其它靶细胞摄入。一旦获得肿瘤(或其它靶标)组织与正常组织之间的有利的药物摄取比，则第二步是用特定波长的特定剂量的光激活药剂或药物。光敏剂在其基态或单重态吸收特定波长的光的光子。这导致短暂的激发单重态。这可通过系间窜跃而转变成较长寿命的三重态。正是光敏剂的这种形式实现了各种细胞毒性作用。

反应的主要类型是自由基引起的光氧化(I型反应)、单线态氧引起的光氧化(II型反应)和不涉及氧的光反应(III型反应)。三重态形式的光敏剂导致细胞环境中出现的分子氧经II型反应转变成主要是单线态氧(O₂)的活性氧种类(ROS)。如果激活的光敏剂与细胞组分相互作用，则发生I型反应，其中电子或质子被提取，形成自由基比如羟基自由基。

这些分子种类造成细胞组分，比如DNA、蛋白质和脂类的损伤。也已经提出了III型机制，其中三重态光敏剂与游离自由基相互作用，造成细胞损伤。细胞损伤的部位取决于光敏剂的类型、潜伏(incubation)的持续时间、细胞的类型和递送模式。疏水性光敏剂倾向于损伤细胞膜，而阳离子光敏剂集中在膜囊泡(比如线粒体)中，并且在那里造成损伤。

ROS的光激活是高度细胞毒性的。事实上，免疫系统中的一些自然过程利用ROS作为一种破坏有害细胞的途径。这些种类具有短的寿命(<0.04ms)并且在距离它们的起源点的短半径(<0.04mm)内发挥作用。细胞的破坏导致组织的坏死样区域，其最终蜕掉或被再吸收。剩余组织自然愈合，通常不结疤。没有组织发热，并且结缔组织比如胶原蛋白和弹性蛋白不受影响。与热激光技术、外科手术或体外放射治疗相比，这对于底层结构产生的风险较小。更详细的研究已经证明，PDT诱导细胞凋亡(非炎症细胞死亡)，并且看到的所产生的坏死(炎症细胞裂解)是由于没有被免疫系统清理的垂死细胞的团块造成的。

PDT有若干优势。它提供了可通过光激活靶向的无创、低毒性疗法。靶细胞不会对细胞毒素种类(ROS)产生抗性。在治疗之后，很少出现组织瘢痕。但是，目前可用的光敏化药物不仅仅对于靶细胞是很有选择性的，这在许多情况下引起对周围组织的附带损伤，这种选择性的缺乏导致对正常组织的不可接受的损伤，包括炎症、疼痛、延迟愈合和具有差的化妆和功能结果的瘢痕，例如食管癌或膀胱癌中的Photofrin^TM。因为全身性应用的光敏剂药物通常“背负(piggy-back)”在血液蛋白质上，具有降低的肾清除率，因此它们在系统中持续的时间比期望的时间更长，使得患者在最佳情况下光敏2周。