[发明专利]原位可交联多糖组合物及其用途

说明书

本发明涉及一种用于在各种美容和治疗应用中扩充、填充或替代软组织的无菌原位可交联多糖组合物。该组合物包括用亲核基团官能化的第一多糖衍生物和用亲电子基团官能化的第二多糖衍生物。所述亲核官能团和所述亲电子官能团在共注射到患者的身体后自发地原位形成共价键，导致在共注射部位形成交联的水凝胶。

技术领域

本发明涉及一种用于在各种美容和治疗应用中扩充、填充或替代软组织的无菌原位可交联多糖组合物。该组合物包括用亲核基团官能化的第一多糖衍生物和用亲电子基团官能化的第二多糖衍生物。所述亲核官能团和所述亲电子官能团在共注射到患者的身体后自发地原位形成共价键，导致在该共注射部位形成交联的水凝胶。

背景技术

如今，可注射填充剂被用于许多治疗和美容应用中以增加软组织的体积。在美学医疗中，皮肤填充剂越来越多地用于脸部和身体选定区域的年轻化。它们允许增强面部特征(例如，面颊和嘴唇)、减少皱纹(例如，鼻唇沟皱褶)和褶皱，并且可恢复一些随着年龄增长发生的皮肤和下层组织的体积和弹性的丢失。这使得皮肤看起来更光滑更饱满，从而提供更年轻的外貌。

已知用于软组织填充剂的各种各样的材料。由于这些材料中的大多数(例如，胶原、透明质酸(HA)、羟基磷灰石钙(CaHA)和聚-L-乳酸(PLLA))在体内会被吸收，因此仅具有短暂的效果(大约三至十八个月)。还有一些永久(即不可吸收)填充剂，诸如FDA批准的基于聚甲基丙烯酸甲酯珠(PMMA微球)的填充材料。一些软组织填充剂还含有旨在减少与注射有关的疼痛或不适的利多卡因(局部麻醉剂)。

今天，世界范围内软组织填充剂中最常用的材料为透明质酸(HA)。这是由于透明质酸具有卓越的形成体积的能力和有利的安全形象。HA为存在于例如真皮的细胞外基质中的天然存在的糖胺聚糖，并且由交替的β-D-(1→3)葡糖醛酸(GlcUA)和β-D-(1→4)-N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)构成。HA在凝胶形态下能够与水结合并膨胀，从而产生平滑/填充效果。在大多数情况下，用于皮肤填充剂的HA被交联以使其在体内保持更长时间(约六至十八个月)。

用于将多糖(例如，HA)分子的聚合物链共价结合在一起以形成具有分子间和分子内交联的填充材料基质的各种交联方法为本领域已知的。一种广泛使用的方法为用化学试剂进行化学交联。这些试剂通常与多糖的羟基和/或羧基官能团反应。常用的交联剂包括但不限于DVS(二乙烯砜)、双官能或多官能环氧化物(例如，1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE))、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)和1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO))、基于PEG的交联剂(例如，季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE))、双碳二亚胺(BCDI)(例如，亚苯基双(乙基)-碳二亚胺和1,6-六亚甲基双(乙基碳二亚胺))、二胺或多胺交联剂(例如，六亚甲基二胺(HMDA)和3-[3-(3-氨基丙氧基)-2,2-双(3-氨基-丙氧基甲基)-丙氧基]-丙胺(4AA))、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS)、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷、表氯醇、醛(例如，甲醛和戊二醛)和酰肼(双价酰肼化合物、三价酰肼化合物和多价酰肼化合物，例如己二酸二酰肼(ADH))。