[发明专利]用于治疗神经退化性疾病的方法及组成物

说明书

本发明揭露一种治疗神经退化性疾病的方法。所述方法包含向一对象施用一治疗有效量的一趋化因子受体CXCR4拮抗剂及一乳酸盐或/及锌。本发明也揭露多种用于治疗神经退化性疾病的套件。

技术领域及背景技术

本发明在一些实施方案中是有关于用于治疗神经退化性疾病的方法及组成物，并且更具体地用于治疗肌萎缩性侧索硬化症。

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是成人运动神经元(MN)退化最常见及最具侵略性的形式。这种神经退化性疾病的病理生理学复杂，包含胆碱能缺陷、谷氨酸兴奋毒性(glutamateexcitatoxicity)、神经炎症、免疫调节异常、葡萄糖代谢障碍及血液中枢神经系统屏障(B-CNS-B)破坏。

星形细胞被认为在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的病理过程中起主要作用，并且是运动神经元死亡的实质性贡献者。星形胶质细胞的异常，如星形胶质细胞谷氨酸的释放及摄取预示疾病的临床症状的变化(Vargas等人，2010)。

趋化因子受体，包含G蛋白耦联受体CXCR4，在神经元及神经胶质细胞中广泛表现。CXCR4的配体，趋化因子基质衍生因子1(SDF-1)，也被称为CXCL12，引起谷氨酸释放，藉此调节神经元功能或细胞雕亡。作用机制包含增加细胞内Ca²⁺浓度，刺激细胞外信号相关的激酶，并从星形胶质细胞及小胶质细胞表面释放TNFα(Allen等人，2001)。

AMD3100(1,1’-[1,4-亚苯基双(亚甲基)]双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷)是一双环拉类(bicyclam)分子，特定地且可逆地阻断SDF-1键结到CXCR4。已显示AMD3100将来自骨髓(BM)的造血干细胞及祖细胞(HSPCs)快速移动到小鼠、非人灵长类动物及人类的血液中。如在偏瘫小鼠中观察到的，经由AMD3100破坏CXCR4信号传导被认为抑制移植的神经元干细胞/祖细胞的迁移活性(Arimitsu等人，2012)。在2008年，AMD3100获得FDA核准用于在接受自体移植的非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤患者中HSPC结合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的运用(Pusic等人，2010)。

AMD3100的另一个基本上的临床特征是通过调节血浆SDF-1水平促进CXCR4+VEGFR1+细胞的运用，表明AMD3100在促血管生成细胞的招募及在血管再生的限度上起着调节的作用(Petit等人，2007)，对于中枢神经系统(CNS)神经元的维持及功能是重要的。

在ALS患者及表达ALS相关连的超氧化物歧化酶1(SOD1)的突变改变的啮齿类动物中，据报道由血脑屏障(BBB)、血-脊髓屏障(BSCB)及血-脑脊液屏障(BCSFB)组成的血-中枢神经系统屏障(B-CNS-B)，正如从内皮细胞之间各种紧密连接蛋白(包含ZO-1，封闭蛋白(occluding)及水闸蛋白-5(claudin-5))水平的降低所表明的。微血管系统中紧密连接蛋白的封闭蛋白及ZO-1的丢失也被证明是由各种细胞因子介导的，如单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)、TNF-α、IL-1β及IFN-γ。紧密连接蛋白的减少，导致释放伴有神经毒性的血红蛋白衍生物的微出血、微循环减少及灌注不足。SOD1突变体被提出介导内皮损伤，甚至在运动神经元死亡及缺氧及炎症导致BSCB通透性增加及破坏之前。早期运动神经元功能障碍及损伤显示出与BSCB破坏程度成正比，并且发现BSCB完整性的早期保护延迟运动神经元损伤及退化的发作。总之，在老鼠身上的这些发现表明BSCB障碍在早期疾病发病机制中起作用且恢复BSCB的完整性可以阻碍疾病进程。

另外的背景技术包含在PCT专利申请案公开第WO2015/031722号及Bridger等人，1995，药物化学杂志，20；38(2)：366-78。

发明内容

根据本发明的一些实施例的一个方面，提供了一种一种治疗有需要的一对象的一神经退化性疾病的方法，所述的方法包含：向所述对象施用一治疗有效量的一趋化因子受体CXCR4拮抗剂及一乳酸盐，藉此治疗所述神经退化性疾病。