[发明专利]单核苷酸多态性和插入缺失的多等位基因基因分型

说明书

公开了用于对多等位基因标记进行基因分型的基于阵列的方法的方法和系统。本文还公开了用于全基因组扩增和基因座特异性多重PCR以选择性偏向扩增以便减小非所要假基因在所得数据中的影响的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月18日提交的美国申请第62/243,078号的优先权，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本文所描述的方面通常涉及用于多等位基因基因分型的系统和方法。具体来说，本公开的一个或多个方面是针对对多等位基因标记(包括单核苷酸多态性(SNP)和插入缺失)进行基因分型的基于阵列的方法，以及用于确定样品中的每种变异体处的多个等位基因的基因型信息的算法。

背景技术

合成核酸探针阵列(例如阵列(加利福尼亚州圣克拉拉的昂飞公司(Affymetrix,Inc.,Santa Clara,CA)))已经用以生成前所未有的量的关于生物系统的信息。举例来说，阵列可含有足以对每阵列一百万个单核苷酸多态性(SNP)进行基因分型的探针。对来自此类微阵列的基因型数据的分析使得可开发新药物、生物体(包括植物、动物、细菌、古细菌和真菌)的新品种或品系、以及基于遗传信息(包括经调整以特异性靶向群体和/或个体的信息)和此类信息与疾病(例如癌症)的相关性的新诊断工具和处理。

大多数SNP和插入缺失(例如，碱基的插入或缺失)可以是双等位基因的，其中可以在遗传变异中存在两个等位基因。因此，常规基因分型方法可以针对用于鉴别两个等位基因的双等位基因方法；然而，一些遗传变异体可具有多于两个可能的等位基因。也就是说，对多等位基因变异体进行基因分型越来越受关注，其中与由多个双等位基因变异体的等位基因定义的单倍型相对，在单个基因座处存在多个替代等位基因。举例来说，基因组数据(例如获自千人基因组计划(1000 Genomes Project)的基因组数据)可含有约400,000个多等位基因SNP和插入缺失。微阵列板(例如阵列)可含有一组几十个多等位基因变异体，所述变异体对药物代谢具有显著影响，取决于哪些替代等位基因存在于组中。因此，需要在基因分型中鉴别多等位基因变异体的新方法。

发明内容

以下呈现了本文所描述的各个方面的简化概述。此概述并非广泛综述，并且并不希望指出关键或重要要素或划定权利要求书的范围。以下概述仅按简化形式呈现一些概念，作为对以下提供的更详细描述的介绍性序言。

本文所描述的方面是针对用于多等位基因基因分型和本文所描述的其它方法的系统、方法和算法。基因分型方法典型地对标记或基因组变异体假定一个参考等位基因和一个替代等位基因。本文所公开的多等位基因基因分型算法由处置具有多于一种变异体的多等位基因标记的常规基因分型方法延伸而来。也就是说，本文所公开的方法可以通过对每个样品在每种变异体处选择两个等位基因加以考虑以便减少一次考虑的等位基因的数目来对多等位基因SNP和插入缺失进行基因分型。

根据特定实施例，本文公开了使用计算机系统对一种或多种多等位基因标记进行基因分型的方法。方法可以包括获取一个或多个样品中一种或多种多等位基因标记的信号；针对每种多等位基因标记，簇聚来自所述一个或多个样品的多个等位基因对中的每一对等位基因的信号，产生代表每个等位基因对的簇；针对代表纯合等位基因对的每个纯合簇，收集替代等位基因的信号用于计算所述替代等位基因的背景信号，产生各自代表对应的等位基因的多个背景信号；基于所述信号和所述背景信号，针对每个等位基因对分配每个样品的初始基因型判读；使用所述初始基因型判读和先验簇参数计算每个簇的多变量正态分布；针对每个簇的每个多变量正态分布，计算每个样品的成员资格的对数似然；基于所述成员资格对数似然，针对每个样品，计算每个簇中的成员资格的概率；和基于所述成员资格概率，对每个样品分配最终基因型判读。