[发明专利]包含丹曲林的水性组合物

说明书

本发明涉及包含丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精衍生物的水性组合物，其中所述水性组合物的pH大于7。此外，本发明涉及通过干燥本发明的组合物获得的粉末，以及包含所述本发明的粉末的试剂盒。

本发明涉及包含丹曲林或其药学上可接受的盐和环糊精衍生物的水性组合物，其中该水性组合物的pH大于7。此外，本发明涉及通过干燥本发明的组合物获得的粉末以及包含所述粉末的试剂盒。

恶性高热是骨骼肌对挥发性麻醉药以及用于全身麻醉的去极化神经肌肉阻断药物的生命威胁性基因敏感性。在易感个体中，这些药物可以引起骨骼氧化代谢的剧烈和不受控制的增加，这种代谢压倒了人体供氧、除去二氧化碳和调节体温的能力，如果不迅速治疗，最终会导致循环衰竭和死亡。

针对恶性高热所选择的当前治疗是给予丹曲林，一种1967年首次描述的乙内酰脲衍生物。丹曲林是一种突触后肌肉松弛剂，可减轻肌肉细胞中的兴奋-收缩偶联。然而，丹曲林难溶解于水，导致制剂表现出许多不希望的性质。这些问题包括繁琐且有时不精确的制备，显著的时间投入和在适合于静脉内给予的溶液制备中采用升高的温度，以及为了递送有效剂量而需要给予大体积的溶液(典型的范围为2.5至10mg/kg体重)。在水中的不良溶解性也扩展到丹曲林的药学上可接受的盐，随着时间的推移，丹曲林在溶液中以游离酸的形式沉淀。所得混合物对于注射是不可接受的。溶液的短保质期在本领域中已经通过在手头保存由冷冻干燥丹曲林溶液获得的粉末得到解决。然而，制剂的最终给予通常包括将该粉末重构成可注射液体，其典型地且优选地包括将粉末溶解在水性稀释剂中。因此，仍然需要提供在优选的水性制剂中表现出提高的溶解性的丹曲林及其盐的储存稳定和胃肠外可注射的制剂，和提供允许有效给予有效剂量的丹曲林的可注射液体。

EP 2 583 670提供了在配制和生产具有低溶解性的药用剂中使用叔丁醇(TBA)助溶剂体系的方法，特别是制备用于静脉内使用的丹曲林钠制剂的方法。

US 2014/0099382提供了丹曲林的低体积制剂，其对于注射是安全的，且包含丹曲林钠、水溶性聚山梨醇酯、山梨醇或甘露醇、以及作为液体载体的水，其中所述丹曲林钠和水一起作为丹曲林钠颗粒在水中的胶体分散体存在。

US 6,407,079涉及包含微溶解于水或水不稳定的药物与β-环糊精醚或β-环糊精酯的包合物的药物组合物及其制备方法。

WO 99/62958涉及在分子中具有至少一个低级烷基和至少一个C_2-20烷酰基的环糊精衍生物，其适合于紧密地配合药物。

环糊精可用于增强药物的溶解性、稳定性和生物利用度。尽管通常以其稳定作用为人所知，环糊精也可通过直接催化而对药物具有失稳作用。催化作用与位于环糊精空腔边缘的羟基的去质子化相关联。这种催化作用主要在碱性条件下观察到且随着pH增加而增加(A. Raheed等人, 作为药物载体分子的环糊精：综述(Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review), Scientia Pharmaceutica 2008, 76, 567-598)。

此外，已知丹曲林在碱性溶液中经历水解，使其经由乙内酰脲开环而降解，形成开环化合物。随着pH值的增加，该降解被加速，且在升高的温度下增强。研究表明，随着pH从7.5增加到9.5，该特定碱催化变得更加突出，因此导致丹曲林的降解速率增加(S.R. Khan等人, 丹曲林在水溶液中的稳定性表征、动力学和机制：温度下pH的作用(StabilityCharacterization, Kinetics and Mechanism of Degradation of Dantrolene inAqueous Solution: Effect of pH at Temperature), Pharmacology & Pharmacy,2012, 3, 281-290)。