[发明专利]用于针对肠外致病性大肠杆菌的免疫保护的方法和组合物

说明书

描述了用于诱导针对肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）的免疫应答的组合物和方法，从而提供针对与ExPEC相关的疾病的免疫保护。特别地，描述了关于使用与铜绿假单胞菌（EPA）载体蛋白的解毒外毒素A共价结合的大肠杆菌多糖抗原O25B、O1A、O2和O6A的缀合物作为疫苗的组合物和方法，用于预防由ExPEC血清型O1A、O2、O6A和O25B引起的侵袭性ExPEC疾病。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C. § 119（e）要求于2015年8月24日提交的美国临时专利申请号62/209,091、以及于2015年8月27日提交的美国临时专利申请号62/210,655的优先权，所述美国临时专利申请的公开内容以引用的方式全文并入本文。

发明领域

本发明涉及用于诱导针对肠外致病性大肠杆菌（Escherichia coli）（ExPEC）的免疫应答的组合物和方法，从而提供针对与ExPEC相关的疾病的免疫保护。特别地，本发明的实施方案涉及多价疫苗以及该疫苗提供针对ExPEC感染的有效免疫保护的用途，所述多价疫苗含有各自与铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）载体蛋白的解毒外毒素A共价结合的大肠杆菌多糖抗原O25B、O1A、O2和O6A的缀合物。

发明背景

肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）是人肠道的通常无害的居住者。然而，ExPEC菌株可以具有毒力因子用于定居和感染胃肠道外的部位，以引起不同的严重侵袭性疾病，每年导致显著的发病率、死亡率和成本（参见例如Johnson等人，J Lab Clin Med. 2002；139（3）:155-162；Kohler等人，Int J Med Microbiol. 2011；301（8）:642-647；Foxman，Am J Med.2002；113 Suppl 1A:5S-13S；和Russo等人，Microbes Infect. 2003；5（5）:449-456）。ExPEC菌株是泌尿道感染（UTI）最常见的原因。它们也是手术部位感染和新生儿脑膜炎的促成因素（Johnson等人，2002；和Russo等人，2003），与腹部和盆腔感染以及医院性肺炎有关，并且偶尔涉及其他肠外感染如骨髓炎、蜂窝织炎和伤口感染。所有这些主要感染部位都可以导致ExPEC菌血症（Russo等人，2003）。

对抗生素的细菌抗性是针对细菌感染的战斗中的主要问题，并且多药抗性（MDR）大肠杆菌菌株变得越来越普遍（参见例如Schito等人，2009，Int. J. Antimicrob. Agents34（5）:407-413；和Pitout等人，2012，Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 10（10）:1165-1176）。ExPEC序列131型的出现和快速全球传播被视为增加的药物抗性包括多药抗性的主要驱动因素（Johnson等人，Antimicrob Agents Chemother. 2010；54（1）:546-550；Rogers等人，J Antimicrob Chemother. 2011；66（1）:1-14）。该克隆在所有ExPEC临床分离株的12.5%至30%中发现，主要显示出血清型O25B:H4，并且显示高水平的氟喹诺酮抗性，其通常伴随有甲氧苄啶/磺胺甲噁唑抗性（Rogers等人，2011和Banerjee等人，Antimicrob AgentsChemother. 2014；58（9）:4997-5004）。