[发明专利]优化的含有高剂量美沙拉嗪的片剂

说明书

本发明涉及包括美沙拉嗪作为活性物质的口服的胃液耐受性高剂量片剂及其用途。

慢性炎症性肠病(CED)为间歇性(in Schüben verlaufende)地破坏肠道的炎症。这些包括克罗恩病(Morbus Crohn)和溃疡性结肠炎两种最常见类型以及更罕见的胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎和非典型微小结肠炎。克罗恩病和溃疡性结肠炎在它们的分布模式以及它们的宏观和组织学图片上是不同的[Dignass等，(2012)Journal of Crohn’sand Colitis 6，965-990]。

克罗恩病可分段式地发生在食管到直肠的所有部段(Abschnitten)中，并侵害所有的壁层。典型症状是痉挛性疼痛(krampfartige Schmerzen)、腹泻、发热和体重减轻。溃疡性结肠炎始于直肠，自此可延伸(发展)到大肠(结肠)的所有部段并且仅循环地(周期性地，)侵害粘膜。患者患有血性腹泻、痉挛性疼痛、厌食、和体重减轻。慢性炎症性肠病的病因仍不清楚，因此缺乏病因治疗方案。

为了治疗和预防复发慢性炎症性肠病例如溃疡性结肠炎和克罗恩病而采用释放美沙拉嗪的药剂。美沙拉嗪是5-氨基水杨酸的国际非专有名称。虽然确切的作用机理尚不清楚，但该物质的治疗功效可归因于对肠壁的局部抗炎作用。以口服和/或直肠给药的方式将美沙拉嗪作为一线治疗(first-line treatment)。对于溃疡性结肠炎急性发作的口服治疗以及为了预防复发，用美沙拉嗪进行的高剂量疗法已被证明是有效的，其中3g的日剂量每日给药一次或分成3个单一剂量(早、中、晚)给药。

为了避免口服给药后活性成分在上小肠段被吸收、以及有针对性地将美沙拉嗪运送到肠内所需的作用部位，必须提供特定的盖伦(galenische)制剂。为实现该目标，可以以下形式配制单一剂量的活性成分：单片的(monolithischen)压实(紧凑)剂型的形式例如胃液耐受性包衣片剂(肠溶包衣片剂，magensaftresistent überzogenen Tablette)或具有改性的活性成分释放片剂，或者以多颗粒分散剂型的形式例如作为肠溶包衣颗粒/丸粒或具有改性的活性成分释放的颗粒/丸粒。这些剂型(服用形式)是已知的，避免了过早释放活性成分，并且相对地允许药物剂量的延迟的、连续的或不连续的释放以及将美沙拉嗪带至所需的目标部位。在此，单片剂型的优点在于，在相同的剂量和组成下体积一般比多颗粒剂型更小。因此，相比对应的具有相同剂量的多颗粒形式，片剂对于许多患者来说更容易下咽。

除了这样的盖伦要求之外，患者准确使用药剂以及严格遵守剂量说明和使用(给药)的类型和持续时间对于美沙拉嗪治疗的功效是至关重要的。治疗依从性(“合规性”)体现患者遵守规定的给药方案的准确性和持续时间。患者缺乏治疗依从性(“非合规性”)会影响治疗效果直至无效。

除了社会/经济、系统相关和疾病相关因素之外，世界卫生组织(WHO)将疗法和患者相关的现象描述为非合规性的原因。作为疗法和患者相关的因素的表现，可提及治疗方案的复杂性、治疗的时间，以及患者的动机、期望和遗忘等等。因此，改进合规性的必要手段是简化药物治疗。

用于炎症性肠病的美沙拉嗪口服高剂量疗法的不适宜的剂量方案可严重妨害受影响的患者的日常生活并因此妨害生活质量。这对于如下的患者尤其如此，对于该患者在治疗响应之后应防止疾病的复发。可通过对患者来说舒适的给药形式(剂型)给药、通过减少要服用的药物的数量、以及通过简化的剂量方案来显著地改善合规性。在本文中，每日正确地服用高的每日剂量的美沙拉嗪对患者构成重大挑战。

现有技术中描述了使用口服美沙拉嗪配制剂的多种方案。建立了具有相对低的活性成分的量的美沙拉嗪的肠溶包衣片剂的治疗用途，例如莎尔福肠溶片剂(EP0083775)、马沙拉嗪肠溶片剂或阿肠克锭肠溶片剂。这些剂型具有基于溶解性质与pH相关的基于聚合物物质的薄膜包衣。取决于溶解pH值以及应用的成膜剂的量，可选择肠的特定的部段用于释放美沙拉嗪的开端。在薄膜包衣已经在小肠中完全被溶解之后，可以假定美沙拉嗪从剩余的并且随后崩解的片芯(片剂芯部，Tablettenkern)快速释放。因此，药物释放被延迟，但没有被改变。