[发明专利]端粒酶易位的肽抑制剂及其治疗用途

说明书

本公开提供了用于治疗或预防正接受化疗剂的对象中心脏或血管毒性的组合物和方法，其中该心脏或血管毒性与给予该化疗剂相关。还提供了用于治疗或预防内皮功能障碍或用于调节内皮功能和氧化应激的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年8月28日提交的美国临时专利申请序列号62/211,524的优先权和权益，该申请通过引用全部纳入本文用于所有目的。

关于联邦资助研究的声明

无。

背景技术

端粒酶的过度表达与心脏和血管保护有关；然而，鉴于端粒酶在细胞永生化和增殖中的作用，在某些细胞类型中端粒酶的再活化也可能是致癌转化中的重要事件。端粒酶再活化在预防和改善心脏和血管疾病中的有益作用的基础机制至今尚不清楚。

因此，希望开发克服了标准方案的缺陷的组合物和治疗和预防方法，并提供了血管疾病的新治疗范例，同时缓解化疗癌症治疗的不良或脱靶副作用。需要用于实现上述目标的组合物和方法。

发明内容

本发明通过提供如本文所述的组合物和方法克服了上述缺点。

在第一方面，本文提供了分离的肽，其包含与SEQ ID NO：6所示序列(RRRGGX₁ASRSLPLPKRPRR)至少80％同源的氨基酸序列，其中X₁是选自以下的仿磷酸化(phosphomimetic)残基：天冬氨酸和谷氨酸，所述分离的肽能够防止TERT核易位，其中所述分离的肽少于20个氨基酸。分离的肽可以具有如SEQ ID NO：2所示的序列。肽可以是血脑屏障(BBB)-透过性的。

另一方面，本文提供了分离的多核苷酸，其包含编码包含本文所提供的分离的肽的肽的核酸序列。

在另一方面，本文提供了包含相对于SEQ ID NO：1的位置6处的丝氨酸残基的不可磷酸化取代(non-phosphorylatable substitution)的分离的肽，其中所述分离的肽少于20个氨基酸，包含与SEQ ID NO：1所示序列至少80％同源的氨基酸序列，并且能够阻止TERT核易位。分离的肽可以具有如SEQ ID NO：3所示的序列。该肽可以是BBB透过性的。本文还提供了分离的多核苷酸，其包含编码包含相对于SEQ ID NO：1的位置6处的丝氨酸残基的不可磷酸化取代的肽的核酸序列。

在另一方面，本文提供了一种防止人细胞中端粒酶核易位的方法，所述方法包括使所述人细胞与TERT核易位抑制剂接触。TERT核易位抑制剂可以是肽。抑制剂可以是包含选自SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的序列的肽。抑制剂可以是具有选自SEQ IDNO：2，SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的序列的肽。给药可以是肠胃外给药。

另一方面，本文提供了减少对象的不良心脏作用的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的TERT核易位抑制剂，其中给予所述合成肽减少对象中不良心脏作用的出现。不良心脏作用可以是与向对象给予化疗剂相关的心脏毒性。对象将接受或正在接受化疗剂。TERT核易位抑制剂可以是肽。肽可以具有选自SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3和SEQ IDNO：4的序列。给药可以是肠胃外给药。在一些情况下，本文还提供拮抗血管紧张素II(ANGII)的不良心脏作用的方法，血管紧张素II引起显著的心脏和血管损伤并且与高血压和许多其他CV疾病状态相关。