[发明专利]用于增强骨修复中骨诱导分子的递送的基质

说明书

本发明提供了用于制备骨诱导合成骨移植物的系统和方法，其中可掺入生物相容性基质材料内的多孔陶瓷颗粒用骨诱导试剂负载。在一些情况下，通过使用低pH缓冲液和预处理促进颗粒的负载。

发明领域

本申请要求2015年10月30日提交的申请号为62/248,861的美国临时申请的优先权和权益，并且通过引用将其整体并入本文。

本申请涉及医疗装置和生物疗法，并且更具体地涉及骨粘固剂(bone cement)、骨油灰(bone putty)和颗粒-粘合剂复合材料。

背景

每年在大约两百万个矫形手术中使用骨移植物，并且通常采用三种形式之一。自体移植物，其通常由从患者的一个部位采集以移植到同一患者的另一部位的骨组成，是骨移植材料的基准，因为这些材料同时具有骨传导性(用作新骨生长的支架)、骨诱导性(促进成骨细胞发育)和成骨性(包含形成新骨的成骨细胞)。然而，对自体移植物供应的限制已经使得使用来自尸体的同种异体移植物成为必要。然而，这些材料不如自体移植物理想，因为同种异体移植物可能引发宿主-移植物免疫反应或可能传播感染性或朊病毒疾病，并且通常被灭菌或处理以去除细胞，这消除了它们的成骨能力。

鉴于人源骨移植材料的缺点，在本领域中存在对合成骨移植材料的长期需求。合成移植物通常包含以糊状物或油灰(putty)形式递送的钙陶瓷和/或粘固剂。这些材料是骨传导性的，但不是骨诱导性或成骨性的。为了提高它们的功效，已经采用骨诱导材料，特别是骨形态发生蛋白(BMP)，如BMP-2，BMP-7或其他生长因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和/或转化生长因子β(TGF-β)负载合成的含钙材料。然而，重大的技术挑战已经妨碍了将骨诱导材料有效地掺入合成的骨移植替代物中，这进而限制了高质量骨诱导性合成骨移植材料的开发。

一个这样的挑战是开发以下移植物基质，其随着时间的推移而不是以单次短暂爆发性释放方式递送骨诱导材料，并且其具有适当的物理特性以支持新骨生长。具有适当物理特性的材料的制备尤其涉及平衡以下要求，这样的材料是足够刚性的以承受在植入期间和植入后将施加到移植物的负荷的要求，和它们保持足够多孔以允许细胞和组织浸润并以允许用新骨代替移植物的速率降解或溶解的要求，以及它们以适合骨生成的时间和空间方式洗脱骨诱导材料的单独要求。只有上述设计标准的组合才能产生用于促进新骨形成和最终愈合的最佳移植物基质。例如，目前商业上可获得的BMP-洗脱合成骨移植物不符合这些要求，并且存在对经优化以用于递送骨诱导材料如BMP的骨移植物材料的需求。

发明概述

本发明通过提供具有与最佳物理特性组合的改进的骨诱导蛋白洗脱的合成骨移植材料，以及其制备和使用方法，解决了本领域中重要的未满足的需求。一方面，本发明涉及一种组合物，其包含具有多个平均尺寸范围为100至500微米的微孔的多孔生物相容性基质和与生物相容性基质接触的钙陶瓷颗粒(其任选地但不一定具有大于30m²/g的比表面积)，该颗粒具有限定颗粒内部的至少一个表面的微孔的互连网络。在一些情况下，陶瓷颗粒具有范围为5.5至6.0的pH(如在颗粒和水或另外的中性非缓冲溶液的浆料中测量的)。本发明的组合物可以被配置用于用骨诱导蛋白负载并且在植入患者后保留至少50％的这样的骨诱导蛋白达7天或更久。按照这种方式，在一些情况下，组合物包含与颗粒内部的至少一个表面结合的骨诱导蛋白，使得钙陶瓷颗粒的质心附近的骨诱导蛋白的浓度与钙陶瓷颗粒外表面上的骨诱导蛋白的浓度相似(例如不小于钙陶瓷颗粒外表面上的骨诱导蛋白的浓度的约33％)。例如，在一些情况下，在质心附近(即在约20％的半径内，或在一些情况下，从质心到外表面的平均距离的10％内)的内表面上的骨诱导蛋白的浓度可以是颗粒外表面上存在的蛋白浓度的至少33％(例如，表面上的蛋白浓度与质心附近的浓度之比可以小于3)。可以由胶原或合成聚合物形成的生物相容性基质任选地包括多个平均直径在1-2mm范围的大孔，并且任选地或另外地，其特征在于足够的柱强度以抵抗在50％线性应变下至少50kPa的压力。