[发明专利]靶向癌症干细胞和治疗侵袭性癌症的抗体

说明书

公开了鉴定和治疗患有可以结合E‑选择素的癌症的患者的方法和系统。通过癌症细胞表面表达sialyl Le^a和sialyl Le^x碳水化合物表位来鉴定结合E‑选择素的癌症，以及可以通过能结合sialyl Le^a/x的抗体，如HECA‑452来鉴定此类癌症。可用E‑选择素的拮抗剂如拟糖化合物以及用靶向包含sialyl Le^a/x结构域的细胞表面碳水化合物的免疫疗法来治疗此类癌症，以阻断和/或破坏E‑选择素的结合。

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2015年11月3日提交的美国临时申请第62/250,406号的权益，将该申请通过引用整体并入本文。

本公开提供治疗患有侵袭性癌症的患者的方法和系统，所述侵袭性癌症包括耐药癌症、具有高复发可能性的癌症、具有加速的疾病进展的癌症和/或具有降低的存活的癌症。本公开还提供鉴定癌症干细胞和/或侵袭性癌细胞(例如，可能具有耐药性的癌细胞、具有高的引起患者复发的可能性的癌症、可能导致加速的疾病进展的癌症和/或与降低的存活相关的癌症)，以及通过阻断和/或破坏某些细胞表面碳水化合物(细胞表面结合位点)来治疗此类癌症的方法和组合物。还公开了利用血液样品，包括血液级分样品(例如血浆或血清样品)来鉴定此类癌症的方法和组合物。

并非所有的癌细胞都是相似的。即使在一组相关的癌细胞(例如多发性骨髓瘤细胞系或前列腺癌肿瘤)中，基因表达和细胞表面表位也不同。被称为癌症干细胞的某些癌细胞可以建立新的肿瘤，并且患者中较高数目的这些干细胞的存在与较差的预后相关。这些癌症干细胞也可能表现出更具侵袭性的癌症特性，例如耐药性、加速的疾病进展，更短的存活以及更高的复发率。鉴定癌症干细胞并从患者中清除这些细胞一直是一项挑战。以下可以提供克服这一挑战的方式。

已发现癌症干细胞表达可结合E-选择素的细胞表面碳水化合物。可结合E-选择素的细胞表面碳水化合物包含被称为sialyl Le^a和sialyl Le^x碳水化合物的碳水化合物表位。这些sialyl Le^a和sialyl Le^x碳水化合物也被发现能与单克隆抗体HECA-452结合。换言之，结合E-选择素和HECA-452抗体的sialyl Le^a和sialyl Le^x(sialyl Le^a/x)存在共同的三糖结构域。参见Berg等人，“A Carbohydrate Domain Common to to both Sialyl Lea andSialyl Lex is Recognized by the Endothelial Cell Leukocyte Adhesion MoleculeELAM1”，J.Biol.Chem.(1991)266:14869-72，在此将其通过引用并入。能够结合E-选择素的癌细胞能够抵抗癌症的某些标准治疗，如化疗。换言之，可以结合sialyl Le^a/x结构域(因此也可以结合E-选择素)的癌细胞群与耐药性、加速的疾病进展、更短的存活和更高的复发率相关。认为，表达能结合含有sialyl Le^a/x结合结构域的抗体的碳水化合物表位的癌细胞(例如，可结合HECA-452抗体的癌细胞)能够在化疗治疗中存活，因为它们也能够结合血管内皮表达的E-选择素。因此，例如，当与骨髓的保护龛(niche)中的E-选择素结合时，这些癌细胞能够在诸如化疗的癌症治疗中存活。可以直接检测(例如与癌细胞本身结合)或间接检测(例如检测血液中与这些癌症相关的分子)这些癌细胞。