[发明专利]PTHrP 类似物的制剂、其透皮贴剂及其用途

说明书

本发明公开了用于透皮递送治疗有效量的PTHrP类似物的PTHrP类似物制剂，以及使用这些制剂制备的透皮贴剂，制备所公开的制剂和贴剂的方法，以及使用这些制剂和贴剂来治疗骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎和/或骨折，改善骨矿物质密度(BMD)，改善小梁骨评分(TBS)，以及治疗、预防和/或减少骨折的方法。

优先权声明

本专利申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请号 62/239,773、于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,774、于 2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,801、于2016年4月18 日提交的美国临时申请号62/324,336、于2016年6月22日提交的美国临时申请号62/353,249、以及于2016年9月18日提交的美国临时申请号62/396,196的优先权，所有这些美国临时申请以引用的方式全文(包括附图)并入本文。

背景技术

常规地，通过施用抗吸收剂抑制骨吸收来治疗骨质疏松症。这些治疗中最常见的是双膦酸盐的经口或静脉内施用。然而，双膦酸盐施用的不期望副作用是骨形成减少(MacLean 2008)。合成代谢剂提供了抗吸收剂的替代物。目前唯一可用于治疗骨质疏松症的合成代谢剂是特立帕肽(PTH (1-34)，)，重组形式的甲状旁腺激素(PTH)，其通过涉及刺激新骨形成(连同再吸收一起)和重建内部骨微结构的机制起作用(Recker 2009；Dempster 2012；Ma 2011)。特立帕肽对骨矿物质密度(BMD)的作用在脊柱处优于抗吸收剂，但其在髋部处的效应更适度，并且通常延迟直至两年疗程的第二年(Leder 2014；Neer2001)。

甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP；UniProt登录号P12272)在其N-末端处与甲状旁腺激素(PTH)共享一些同源性，并且两种蛋白质均结合相同的G-蛋白偶联受体，PTH受体1型(PTH1R)。尽管存在共同受体，PTH主要充当钙稳态的内分泌调节剂，而PTHrP在软骨内骨发育的介导中发挥基本的旁分泌作用(Kronenberg 2006)。这些蛋白质的差异效应不仅可能与差异的组织表达有关，而且与不同的受体结合性质有关(Pioszak 2009； Okazaki 2008；Dean 2008)。经过过去几年，已研究了PTHrP及其分泌形式(PTHrP(1-36)、PTHrP(38-94)和骨抑素(osteostatin))及其类似物作为骨质疏松症的潜在治疗。PTHrP及其衍生物和类似物的皮下注射已报道有效治疗骨质疏松症和/或改善骨愈合(Horwitz 2010；Horwitz2006；Bostrom 2000；Augustine 2013)。

因此，期望具有对于治疗有效(例如PTHrP和/或其衍生物和类似物的皮下递送的基本生物等效性)并且易于施用以改善患者的满意度和顺应性两者的替代递送途径。

发明内容