[发明专利]作为肌肉M1和/或M4受体的激动剂的肟化合物

说明书

本发明涉及化合物，其是毒蕈碱M₁和/或M₄受体的激动剂并且可用于治疗由所述毒蕈碱M₁和M₄受体介导的疾病。还提供含有所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。所提供的化合物具式(I)，其中p、q、X¹、X²、Y、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文所定义。

本发明涉及一类新的肟化合物、其盐、包含其的药物组合物以及其在人体的疗法中的用途。具体地讲，本发明涉及一类化合物，它们是毒蕈碱M₁和/或M₄受体的激动剂，因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知病症和其他由毒蕈碱M₁/M₄受体介导的疾病，以及用于治疗或减轻疼痛。

背景技术

毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和外周神经系统两者中的作用。已经克隆出五种mAChR亚型：M₁至M₅。M₁mAChR主要在皮层、海马、纹状体和丘脑突触后表达；M₂mAChR主要位于脑干和丘脑中，尽管也位于皮层、海马和纹状体中，在此它们驻留在胆碱能突触末端(Langmead等人，2008 Br JPharmacol)。然而，M₂mAChR也在心脏组织(在此它们介导心脏的迷走神经支配)以及在平滑肌和外分泌腺外周表达。M₃mAChR在CNS中以相对低的水平表达，但在平滑肌和腺体组织如汗液和唾液腺中广泛表达(Langmead等人，2008Br J Pharmacol)。

中枢神经系统中的毒蕈碱受体，特别是M₁mAChR，在介导较高认知加工中起关键作用。与认知障碍相关的疾病，诸如阿尔茨海默病，伴随着基底前脑中胆碱能神经元的丢失(Whitehouse等人，1982Science)。在也以认知障碍为特征的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额叶皮层、海马和尾状核壳中降低(Dean等人，2002 MolPsychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能途径的阻断或病变导致深度认知缺陷，并且已经显示非选择性mAChR拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病效果。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物在临床上显示出对症状性认知下降的功效，但是产生由外周M₂和M₃mAChR的刺激引起的剂量限制性副作用，包括胃肠动力扰乱、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。

进一步的发现努力的目标是鉴定直接M₁mAChR激动剂靶向认知功能的增加。这样的努力产生由诸如占喏美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)的化合物示例的一系列激动剂的鉴定。已经显示这些化合物中的许多在啮齿动物和/或非人类灵长类动物的认知临床前模型中非常有效。已经显示米拉美林对啮齿动物中东莨菪碱诱导的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林在绒猴的视觉对象辨别任务中展示出功效，并且占喏美林逆转在被动回避范例中mAChR拮抗剂诱导的认知表现缺陷。