[发明专利]L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂

说明书

本申请的一些实施方案涉及L‑鸟氨酸苯乙酸盐的口服制剂及其使用方法。这些口服制剂提供L‑鸟氨酸苯乙酸盐的标准静脉内给药的替代给药途径，以用于治疗患有各种急性和慢性肝脏疾病和病症如急性肝衰竭、肝硬化、肝失代偿、门静脉高血压、肝性脑病的患者或尿素循环障碍患者的高氨血症。

以引用的方式纳入优先权申请

本申请要求2015年11月13日提交的美国临时专利申请号62/255,300、2016年1月8日提交的美国临时专利申请号62/276,754以及2016年4月19日提交的美国申请号15/133,087的优先权的利益；所有这些申请的全部内容在此以引用的方式明确地纳入本说明书。

背景技术

领域

本申请涉及包含L-鸟氨酸苯乙酸盐口服制剂的药物组合物，以及给药方法和用于治疗患有各种急性和慢性肝脏疾病和病症(如急性肝衰竭、肝硬化、肝失代偿、门静脉高血压、肝性脑病)的患者或尿素循环障碍患者的高氨血症的用途。

描述

慢性肝脏疾病的特征是肝组织随时间逐渐被破坏，由此健康和再生的肝组织慢慢被瘢痕组织和坏死组织替代。这种现象称为肝硬化。正常的肝功能受到损害，并且瘢痕组织使经过肝脏的血流量逐渐减少。随着正常的再生肝组织损失，营养物、激素、药物和毒素就不再被有效地处理。这会导致多种症状，包括：通过肠道吸收的蛋白质的清除异常，导致氨的蓄积；分泌异常，导致血液中胆红素的蓄积，产生黄疸；窦压升高，导致腹部积液(腹水)；以及门静脉高血压(和门体分流)，其中形成瘢痕的肝组织起到血流屏障的作用，导致门静脉血压升高和食管静脉曲张。

慢性肝脏疾病患者可处于相当稳定的临床状态，并表现出很少的症状或者不表现出症状。然而，这类患者有其病症突然恶化的风险，这会导致慢加急性肝衰竭。这种从肝脏能够起作用(虽然在降低的水平下)的“代偿”状态到肝脏不能起作用的“失代偿”状态的转变与突发事件的作用有关。与慢性肝脏疾病相关的突发事件包括胃肠出血、感染(脓毒症)、门静脉血栓形成和脱水。

肝性脑病(HE)是失代偿性肝硬化的常见并发症；即使在肝移植后其对存活率仍具有显著的负面影响，并且其与认知功能的不可逆损伤有关。估计60-70％的肝硬化受试者至少具有神经认知损伤的轻微迹象，并且HE是住院受试者的主要诊断。显性HE在肝硬化人群中的发病率约为30％，并且在美国每年约有150,000人由于显性HE住院。

肝性脑病(HE)是一种发生于多种临床条件如急性或慢性肝脏疾病和自发性门体静脉分流中的复杂神经精神性病症。在肝性脑病的早期，发生轻微的精神变化如注意力不集中、意识错乱和定向障碍。在严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀(脑水肿)和死亡。对于因慢性肝脏疾病而发生HE的患者，HE的发病通常是因为临床突发事件如胃肠出血、脓毒症(感染)、门静脉血栓形成或脱水。

胃肠出血和门体静脉分流使得通常由肝脏代谢的毒性物质能够绕过肝脏而进入体循环，并跨过血-脑屏障而对中枢神经系统产生直接或间接的神经毒性作用。氨蓄积被认为在肝性脑病和多器官衰竭(呼吸衰竭、心血管衰竭、肾衰竭)的进展中起重要作用。除氨之外，胃肠出血之后不久发生的败血症(或细菌性腹膜炎)也可能是肝性脑病的促发因素。

由此肝失代偿可导致多器官衰竭和肝性脑病。在肝性脑病的早期，发生轻微的精神变化如注意力不集中或不能构建简单物体。在严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀和死亡。