[发明专利]治疗与CNS水肿相关的损伤或状况的方法

说明书

本技术涉及用SUR1‑TRPM4通道抑制剂减少或治疗神经学肿胀和相关状况。在一些实施方案中，方法包括：降低晚期神经学恶化或预防死亡，减少脑中线移位，降低受试者中的残疾程度，抵消接受SUR1‑TRPM4通道抑制剂的受试者中的血糖水平，防止脑肿胀，监测肝酶活性以及治疗与CNS水肿相关的损伤或状况，或监测心脏活动以及治疗与CNS水肿相关的损伤或状况。

发明背景

在脊髓损伤、心脏骤停、肝衰竭、脑室内出血、神经外科、创伤性脑损伤、中风(缺血性和/或出血性)、感染、脑疟疾或其它类似的损伤或疾病或任何形式的脑缺血后，受试者可以患有占位性脑水肿(肿胀)或者在脊髓损伤中患有脊髓水肿。在所有住院缺血性中风患者的高达8％和所有脑中动脉中风患者的高达15％中发生威胁生命的脑肿胀。在患有中风的受试者中，脑肿胀通常在中风后几天自身呈现，并且通常在第2天或第3天达到高峰。

脑肿胀增加颅内压，并可以阻止血液流入脑，从而剥夺脑的氧气。脑肿胀还可以阻断脑的排出途径并阻止流体离开脑。此外，随着颅内压在颅内建立，以前健康的脑组织受到破坏，并可以发生经小脑幕(transtentorial)或钩疝出(uncal herniation)。脑内和周围的肿胀也可以导致发病率和脑死亡，以及受试者的继发性神经学病症和死亡。

脑肿胀可以与两种不同的分子和生理过程相关联，即神经元和星形胶质细胞的细胞肿胀，以及离子和流体经毛细血管流入损伤部位。神经元和星形胶质细胞的细胞肿胀由于细胞和胞外空间之间的离子梯度变化而发生。与细胞肿胀有关的一个离子通道是NC_CA-ATP通道，也称为SUR1-TRPM4通道。此通道是非选择性Ca²⁺激活的ATP敏感性阳离子通道，其当神经元细胞耗尽胞内ATP时被激活。认为NC_CA-ATP通道由调节亚基组成，包括磺酰脲类受体1(SUR1)和与瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员4(TRPM4)相关的孔亚基。

在治疗患有可以发生脑水肿的状况或疾病的受试者时，使脑肿胀的程度最小化是内科医生的主要关注。然而，由于与肿胀有关的延长时间段、脑的总体功能发挥、和颅骨内脑的放置，治疗脑水肿是特别困难的。因此，提供降低脑水肿程度的治疗会是本领域的进步。

发明概述

考虑到此背景，本公开涉及降低或治疗CNS水肿，如脑肿胀、脊髓肿胀和/或相关病症的方法。

在一个实施方案中，呈现了降低与CNS水肿相关的损伤或状况后受试者中的晚期神经学恶化(或死亡)的发生率的方法。方法包括在所述受试者经历与CNS水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，并且在开始连续输注后持续至少72小时，从而降低晚期神经学恶化。

在另一个实施方案中，呈现了减少与脑水肿相关的损伤或状况后受试者中的脑中线移位的方法。该方法包括在受试者经历所述与脑水肿相关的损伤或状况后对所述受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂，以及对所述受试者进行减压性颅骨切除术。

在又一个实施方案中，呈现了改善患有与CNS水肿相关的损伤或状况的受试者中的残疾程度的方法。该方法包括在受试者患有与CNS水肿相关的损伤或状况后对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注。另外的步骤包括基于第一评分系统或测试建立受试者的初始残疾程度，并且在测定初始残疾程度时起的一段时间后使用第二评分系统或测试测定第二残疾程度。在一个实例中，第一和第二评分系统或测试可以是相同的，或者备选可以是不同的。在一个具体的实例中，评分系统用于第一评分系统(或测试)。

在另一个实施方案中，抵消接受SUR1-TRPM4通道抑制剂的受试者中的血糖水平下降的方法可以包括对受试者施用SUR1-TRPM4通道抑制剂的一次或多次连续输注，并且对受试者共施用右旋糖溶液。