[发明专利]包含非核苷逆转录酶抑制剂和聚(丙交酯-共-乙交酯)的注射溶液

说明书

本发明涉及注射溶液，包含有机溶剂、溶解于所述有机溶剂中的共聚物和药物活性成分，所述共聚物是聚(丙交酯‑共‑乙交酯)，所述药物活性成分为HIV逆转录酶的非核苷抑制剂或HIV整合酶的非核苷抑制剂，其包含芳族和杂环芳族、或芳族和杂环芳族和脂族杂环基团，其中所述药物活性成分的含量为所述共聚物溶液的约8至约25重量％。

技术背景

本发明涉及用作活性药物成分的一类靶特异性小分子，其能够与它们各自的亚单位相互作用以建立结合基序和它们与聚丙交酯-糖酶解物(Glycolytes)的聚酯赋形剂的特异性相互作用和动态扩散行为，和它们的不同应用形式，在注射入体液和身体组织期间建立特定的剂型以及特定的药代动力学，药物制备和医疗用途优势，尤其是在与其他口服或注射的靶向RNA和DNA的药物活性物质或功能剂型、或发生在细胞疾病过程中的生理性RNA-和DNA-蛋白质复合物的组合疗法中。

在艾滋病获得性感染中，免疫缺陷综合征(AIDS)有其原因(Barre-Sinoussi等,1983,Science 220:868-870；Gallo等,1984,Science 224:500-503)。遗传异质性存在于每种治疗上承认的HIV亚型中。

该病毒，通常是遗传多态性逆转录病毒RNA编码的子集，感染免疫细胞，并入细胞，并且病毒复制过程使用细胞人以及HIV编码的蛋白质和酶。使用病毒RNA和整合酶使用DNA拷贝两类酶合成DNA(反向逆转录酶，RT)以整合到人类染色体DNA中。

世界卫生组织(WHO)促进标准疗法用合成小分子API的不同分子结合策略抑制这两种酶。

口服小分子疗法通过使用三种这样的API的简单立即释放制剂发现它们的最佳应用，所述制剂最终通过类似的肝酶促进，在达到感染的细胞的疾病靶标之前改善肝脏代谢药物的首过效应。例如，在单、双和三片剂每日剂量方案中，良好耐受的例如拉米夫定+依法韦仑+替诺福韦和拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦都使用核苷/核苷酸型(NRTIs)和非核苷型(NNRTIs)逆转录酶抑制剂，口服剂量通常大于100mg且每剂量低于1g。

最近，通过使用RT-和整合酶抑制剂还有小分子结构来扩大治疗谱，然而靶向酶蛋白的底物-口袋附近的DNA-复合物。这些抑制剂耐受性良好，仍然具有高效力，因此口服给药量低于100mg，注射剂量远低于100mg，据报道具有治疗活性。这类化合物对人体有效，并作为注射剂引入，并报告为推测的储库制剂测试。目前，储库制剂的不利之处是制备过程复杂，例如精确的制模和(微)包封或肉眼可见的植入药物。

流行病学理论要求个体上不断降低血清阳性患者的体液和细胞拷贝数，以避免通过病毒突变的自然易错选择的抗性响应。这在个体和人口命运的这种破坏性抗性的治疗方案中稳定了病毒的种群并且自然人群的生境适应(niche adoption)处于危险之中。这就是为什么干预策略需要选择药物和用药方案的顺从性和依附性，其用目前的口服药物无法实际达到。

本发明的目的是解决以下困境：艾滋病毒感染数量和比率最高的地区需要具有最低奖金、个体最高效率和最佳病毒生境适应(niche adaption)的共同特点(commondenominator)药物组合，从流行病学的意义上说，使用技术上目前尚未确立的世卫组织接受的治疗标准，纳入采取(inbound adherence)将使得如下人的新感染的比率降低：男性有收入的工人、妇女、孕妇和儿童、女孩和新生儿。