[发明专利]采用葡萄糖生成的抑制剂的联合疗法

权利要求书

1.一种药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。

3.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，其中所述抑制剂是式I的化合物

其中R⁵选自：

其中：

每个G独立地选自C、N、O、S和Se，并且其中只有一个G可以是O、S或Se；

每个G’独立地选自C和N，并且其中至多两个G’基团是N；

A选自-H、-NR⁴₂、-CONR⁴₂、-CO₂R³、卤素、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH₂OH、-CH₂NR⁴₂、-CH₂CN、-CN、-C(S)NH₂、-OR³、-SR³、-N₃、-NHC(S)NR⁴₂、-NHAc和键，或A是不存在的；

每个B和D独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R¹¹、-C(O)SR³、-SO₂R¹¹、-S(O)R³、-CN、-NR⁹₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤素、-NO₂和键，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO₂和卤素之外的全部基团可选地被取代，或每个B和D独立地不存在；

E是不存在的或选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、烷氧基烷基、-C(O)OR³、-CONR⁴₂、-CN、-NR⁹₂、-NO₂、-OR³、-SR³、全卤代烷基、卤素和键，除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；

J是不存在的或选自-H和键；

X是可选地被取代的连接基团，所述连接基团经由2-4个原子将R⁵连接至磷原子，所述2-4个原子包含0-1个选自N、O和S的杂原子，除了如果X是脲或氨基甲酸酯，则存在2个杂原子，所述2-4个原子通过R⁵与所述磷原子之间的最短路径测得，并且其中连接至所述磷的原子是碳原子，并且其中除非N直接连接至羰基或在杂环的环中，否则在所述连接基团中不存在N；并且其中X不是2碳原子-烷基-或-烯基-基团；条件是X不被-COOR²、-SO₃R¹或-PO₃R¹₂取代；

Y独立地选自-O-和-NR⁶-；

当Y是-O-时，则连接至-O-的R¹独立地选自-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的脂环族(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的-烷基芳基、-C(R²)₂OC(O)NR²₂、-NR²-C(O)-R³、-C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-烷基-S-C(O)R³、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，

当Y是-NR⁶-时，则连接至-NR⁶-的R¹独立地选自-H、-[C(R²)₂]_q-COOR³、-C(R⁴)₂COOR³、-[C(R²)₂]_q-C(O)SR和-环亚烷基-COOR³；

或当两个Y中的任一个独立地选自-O-和-NR⁶-时，则R¹与R¹合在一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或R¹与R¹合在一起是

其中

V、W和W’独立地选自-H、烷基、芳烷基、脂环族、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、1-烯基和1-炔基；或

V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子、可选的1个杂原子，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至所述磷的两个Y基团三个原子；或

V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有1个杂原子，所述环状基团在对于连接至所述磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；

V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至所述磷的Y三个原子；

Z和W经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有一个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；

W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有0-2个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；

Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、-CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、-CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR²₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR²₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、-NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR²和-(CH₂)_p-SR²；

p是整数2或3；

q是整数1或2；

条件是：

a)V、Z、W、W’不全部是-H；并且

b)当Z是-R²时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环族；

R²选自R³和-H；

R³选自烷基、芳基、脂环族和芳烷基；

每个R⁴独立地选自-H和烷基，或R⁴与R⁴合在一起形成环状烷基基团；

R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；

每个R⁹独立地选自-H、烷基、芳烷基和脂环族，或R⁹与R⁹合在一起形成环状烷基基团；

R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；并且

条件是：

1)当G’是N时，则各自的A、B、D或E是不存在的；

2)A和B中的至少一个，或A、B、D和E不是-H或不是不存在的；

3)当R⁵是六元环时，则X不是任何一个2原子连接体、可选地被取代的-烷基-、可选地被取代的-烯基-、可选地被取代的-烷氧基-，或可选地被取代的-烷基硫代-；

4)当G是N时，则各自的A或B不是卤素或经由杂原子直接键合到G的基团；

5)R¹不是未被取代的C1-C10烷基；

6)当X不是-芳基-基团时，则R⁵不被两个或更多个芳基基团取代；

以及所述式I的化合物的药学上可接受的前体药物和盐。