[发明专利]采用葡萄糖生成的抑制剂的联合疗法

说明书

本发明提供用于治疗和/或预防代谢病况的药物组合物和方法。

相关申请

本申请要求于2015年9月22日提交的美国临时专利申请序列号62/221,991的优先权的权益。此申请特此以引用方式被整体并入。

发明背景

糖尿病是一组代谢疾病，其中受试者长期具有高血糖水平。高血糖的症状包含尿频、渴感增加和饥饿增加。如果不进行治疗，糖尿病可以引起许多并发症，所述并发症包含糖尿病酮症酸中毒和糖尿病昏迷。严重的长期并发症包含心血管疾病、中风、慢性肾衰竭、足溃疡和眼损伤。

糖尿病的三种类型包含1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。1型糖尿病(先前被称为胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病)由胰腺无法生成充足的胰岛素造成。2型糖尿病(先前被称为非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病)由胰岛素抵抗造成，其中细胞不能正确响应胰岛素。当没有既往糖尿病史的孕妇出现高血糖水平时，发生妊娠糖尿病。

控制1型糖尿病患者血糖水平的治疗涉及经由注射或泵送递送胰岛素，而用于2型糖尿病患者控制血糖的推荐的初始疗法通常涉及饮食改变和增加身体活动和锻炼的建议。此外，非胰岛素口服抗糖尿病药物(如二甲双胍)已被证明对治疗糖尿病(特别是具有正常肾功能的2型糖尿病患者)是有效的。然而，某些抗糖尿病药物的副作用(包含腹泻、痉挛、恶心、呕吐、和胃肠胀气增加、乳酸酸中毒、体重增加、体液潴留以及肝功能损伤或肾功能损伤)限制了它们的使用。

存在对于用于治疗和/或预防代谢病况(如糖尿病)的改进的方法的需求。

发明概述

在一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂，或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。

在某些实施方案中，抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂是式I的化合物

其中X、R¹和R⁵在本文中被定义。

例如，在某些实施方案中，抑制剂是式II的化合物

其中R¹和R¹¹在本文中被定义。在某些实施方案中，抑制剂是

或其盐或前体药物。

在其他实施方案中，抑制剂是二甲双胍。

在某些实施方案中，药剂是生物素、硫胺素、核黄素或辅酶A(优选生物素、硫胺素或核黄素)，或其盐、酯或前体药物。

在另一方面，本发明涉及治疗代谢病况的方法，所述方法包括联合施用葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除，其中抑制剂和药剂合起来是在治疗上有效的。

在又一方面，本发明涉及治疗代谢病况的方法，所述方法包括施用本文公开的药物组合物。

在某些实施方案中，代谢病况是糖尿病(如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)。

详细说明