[发明专利]用于癌症的联合疗法

说明书

本发明涉及医学领域。更具体地，本公开涉及结合集落刺激因子1受体(CSF‑1R)的抗体和结合人程序性细胞死亡1配体1(PD‑L1)的抗体的联合，和涉及应用该联合治疗癌症、并且特别是具有巨噬细胞浸润的实体瘤的方法。

本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及结合集落刺激因子1受体(CSF-1R)的抗体和结合人程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)的抗体的联合，和涉及应用该联合治疗癌症、并且特别是实体瘤和具有巨噬细胞浸润的肿瘤的方法。

巨噬细胞处于浸润实体瘤的免疫细胞之中。在许多癌症中，较高水平的巨噬细胞浸润与较差的预后相关；头与颈、皮肤、黑素瘤、间皮瘤、乳腺、卵巢、子宫、宫颈、膀胱、肾、胰腺、肝、甲状腺和脑处于已显示具有被巨噬细胞的存在不利影响的临床后果的原发性癌症之中。Ruffell & Coussens，Cancer Cell (2015) 27 (4):462。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)富含于肿瘤中，并且通过促血管生成因子的分泌和肿瘤基质的重塑而促进生长、血管生成和转移。此外，已知TAM通过产生活性氧种类和抑制性细胞因子而通过直接抑制抗肿瘤T细胞来引起抗肿瘤免疫应答的抑制。出处同前。因此，TAM已被鉴定为用于癌症疗法的潜在靶标。

CSF-1R也已知为M-CSFR或CD-115，其为在正常个体中巨噬细胞和粒细胞谱系上以及在癌症中肿瘤细胞上选择性表达的酪氨酸激酶受体。在配体结合时，CSF-1R二聚化，导致受体转磷酸化以及下游信号转导分子诸如 MAPK和Akt的磷酸化和激活。CSF-1R的磷酸化导致：(1)巨噬细胞从造血祖先干细胞的增殖和分化，(2)巨噬细胞的存活和向机体中各种器官和组织、尤其是肿瘤基质的迁移，和(3)TAM和骨髓谱系的其它CSF-1R表达细胞的免疫抑制性表型的维持。考虑到CSF-1R在TAM和其它骨髓细胞的调节和存活中的关键作用，CSF-1R抑制已被鉴定为潜在的癌症靶标。

程序性细胞死亡1(PD-1)和PD-L1是在自体耐受性的维持和T细胞激活的控制中通常应用的免疫检查点途径的一部分，但癌症细胞能够应用该途径抑制抗肿瘤应答和防止它们的破坏。临床研究已发现，用针对任一蛋白的拮抗剂抗体靶向PD-1/PD-L1轴能够引起患者中肿瘤退化和延长存活。但是，许多患者仍然没有受到益处。CSF-1R表达可为影响应答的一个因素。包括TAM和骨髓衍生阻抑细胞(MDSCs)的骨髓谱系的CSF-1R表达细胞已牵涉在潜在促成免疫抑制中，其阻碍PD-1/PD-L1靶向疗法的有效性。

在胰腺导管腺癌的小鼠模型中，据报告CSF-1R的抑制增加PD-L1水平，并且用小分子CSF-1R抑制剂和PD-1拮抗剂的治疗相对于单独的CSF-1R抑制剂改进效力(Zhu et al.，Cancer Res (2014) 74(18):5057)。但是，小分子CSF-1R抑制剂的非特异性潜能提供CSF-1R和PD-1之间的相互作用推动改进的效力的微不足道的机理证据。事实上，在小鼠CT26结肠癌模型中，将单独的PD-L1抗体与CSF-1R抗体和PD-L1抗体比较(US 2015/0073129)，并且显示仅仅轻微的改进(PD-L1抗体：肿瘤生长抑制为83%，肿瘤与对照比为0.27，和进展>700mm³为32天，PD-L1抗体和CSF-1R抗体：肿瘤生长抑制为83%，肿瘤与对照比为0.28，和进展>700 mm³为37天)。对于CT26结肠癌模型(US 2015/0073129)，对于单独的PD-L1抗体或PD-L1抗体加CSF-1R抗体，在进展的中值时间中没有报告的差异。

遗憾地，尽管存在应用免疫疗法用于实体瘤的更多治疗选择，对于在免疫抑制中巨噬细胞起主要作用的适应症的治疗选择仍然是难以得到的。对能够在肿瘤微环境中有效消除TAM的影响和缓解它们施加的抑制的更多和不同的疗法存在需求。TAM和MDSC也显现为在免疫疗法期间激活并且限制其有效性的适应性抑制机理。靶向这些细胞能够增加响应于免疫疗法的患者的数目和防止复发。靶向TAM和MDSC上的CSF-1R能够缓解抗肿瘤T细胞的免疫抑制，降低它们在肿瘤中的衰竭和增强它们的活性。