[发明专利]作为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的治疗选择的生物标志物的雄激素受体变体7

说明书

本发明提供了鉴别与雄激素受体(AR)靶向疗法相比，对紫杉烷治疗具有改善应答应答的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的方法，包括(a)在获自所述患者的血液样品中进行包括有核细胞的免疫荧光染色和形态学表征的直接分析，以产生循环肿瘤细胞(CTC)数据，其中所述分析包括检测所述细胞中雄激素受体变体7(AR‑V7)的存在，和(c)评价所述CTC数据，以鉴别与ARS‑导向的疗法相比，对紫杉烷疗法具有改善应答的mCRPC患者。

本发明申请主张2015年9月25日提交的美国临时专利申请No.62/233,206的权益，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。

本发明公开一般地涉及用于为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者选择疗法的方法，其包括在循环肿瘤细胞(CTCs)中检测雄激素受体变体7(AR-V7)。

背景技术

在美国，前列腺癌(PC)仍是最常见的非皮肤癌症。仅在2014年，前列腺癌的预计发病率为233,000例，其中死亡29,480人，这使得转移性前列腺癌疗法确实成为尚未满足的医学需求。Siegel等人,2014.CA Cancer J Clin.2014；64(1):9–29。欧洲流行病学研究显示了相当的数据，其中2012年预计新发病416700例，占癌症诊断患者的22.8％。总的来说，预期有92200例PC-特异性死亡，使得3位癌症患者中有1位可能死于PC，其死亡率为9.5％。

随着仅在过去5年中所测试和批准用于患有转移性去势治疗-耐受性前列腺癌(mCRPC)的患者治疗的新型试剂的指数增长，出现了有关这些试剂的最佳顺序和组合的问题。存在一些指南，其帮助指导临床医师最佳的顺序方法，并且将评价症状的存在或缺少、表现状况以及疾病负荷，从而帮助对于这些试剂确定最佳顺序。Mohler等人,2014,J NatlCompr Canc Netw.2013；11(12):1471–1479；Cookson等人,2013,J Urol.2013；190(2):429–438。目前，批准的治疗包括紫杉烷类细胞毒性药物和雄激素-靶向疗法。临床医师的困难在于决定施用这些疗法的最佳顺序从而为患者提供最大的益处。然而，基于患者间对疗法的异源反应并且根据每个试剂的交叉抗药性，疗法失败仍是显著的问题。Mezynski等人,Ann Oncol.2012；23(11):2943–2947；Noonan等人,Ann Oncol.2013；24(7):1802–1807；Pezaro等人,Eur Urol.2014,66(3):459-465。另外，患者可能会失去从已证明提供总生存期延长的每种药物获得最大益处的治疗窗。因此，鉴别具有从靶向疗法获得益处的最大可能的目标人群的更好的方法仍是重要的目标。

循环肿瘤细胞(CTC)代表了癌症诊断中的巨大发展，并且由于它们的无创测量而使其更有吸引力。Cristofanilli等人,N Engl J Med 351:781-91,(2004)。从原发瘤或其转移性位点释放的CTC具有肿瘤生物学相关的重要信息。作为液体活组织检查定量和鉴定CTC帮助临床医师选择疗法过程并监视患者癌症发展。因此，CTC不但可以认为是转移性疾病的替代生物标志物，而且是无创追踪肿瘤变化、治疗反应、癌症复发或患者结局的有希望的重要工具。历史上，血流中极低水平的CTC结合它们未知的表型显著阻止了它们的检测并限制了它们的临床应用。目前，为了利用它们的信息，已发展了用于CTC检测、分离和鉴定的多种技术。

雄激素受体信号导向的疗法(AR疗法)，包括乙酸阿比特龙+泼尼松(A)和恩杂鲁胺(E)延长mCRPC患者的生存并且是FDA批准的。在EpCAM选择的CTC中，拼接变体AR-V7mRNA的存在预期与对A&E的耐受性有关(Antonarakis等人，New England Journal of Medicine371.11(2014):1028-1038)而不是与对紫杉烷化疗(T)的耐受性有关(Antonarakis等人JClin Oncol 33,2015(suppl 7；abstr 138)。AR-V7可以在A&E或T之间的疗法选择中提供临床应用。