[发明专利]包含多个生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区的蛋白质缀合物

说明书

本发明涉及包括多个生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区的生理活性多肽缀合物、其用途及其制备方法。

技术领域

本发明涉及包含多个生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区的蛋白质缀合物、其用途及其制备方法。

发明背景

最近的经济进步和生活方式的改变已经伴随着饮食习惯的重大改变。特别地，今天忙碌的人们接触高卡路里饮食、少量的运动、过度的压力、不规律的生活方式等，导致各种成人病的增加。

超重和肥胖是造成血压和胆固醇水平上升，及引起诸如心脏病、糖尿病、关节炎等各种疾病或导致其恶化的原因。如果风险因子诸如超重、肥胖、高血脂症、胰岛素抗性、糖尿病等，未妥善处理，则非酒精性脂肪肝疾病可导致肝纤维化、肝硬化和肝癌。

具有至少一种引起代谢疾病问题的成人病诸如糖尿病、肥胖、高血脂症、脂肪肝等的患者，具有发生其他成人病的高风险，而这些患者需要同时治疗及控制若干成人病。

胰岛素是由胰脏β细胞分泌的肽且在控制体内血糖值上扮演非常重要的角色。一种与胰岛素分泌量不足或不正常功能有关，并造成血糖值增加的代谢疾病称为糖尿病。有缺陷的胰岛素分泌或所分泌胰岛素的不正常功能会阻止体内血糖值的适当控制并导致其中血糖值增加，此类型的糖尿病称为第二型糖尿病，而由于胰脏无法分泌胰岛素所造成的血糖值增加，则称为第一型糖尿病。使用含有化学物质作为活性成分的口服降血糖剂治疗第二型糖尿病，而某些患者，则可使用胰岛素治疗。相反的，对于治疗第一型糖尿病，给药胰岛素是必要的。

目前，胰岛素可作为注射药物。原则上，胰岛素必须皮下注射给药且给药方法依作用时间而有所不同。经由注射给药胰岛素比口服给药的药物显示更快速的降血糖效果。即使在药物无法使用口服给药的环境下，可安全地给予胰岛素注射，而且在剂量上没有任何限制。然而，这种胰岛素疗法需要每日3次连续注射使用，而因此具有缺点诸如患者对注射针的排斥、给药上的困难、低血糖症状、由于长期胰岛素给药所造成的体重增加等。此外，体重增加的现象会提高心血管疾病的风险且也可能造成控制血糖值功能的恶化的副作用。

当血糖值由于其他药物或疾病，或激素或酶缺乏的结果而下降时，胰脏则制造胰高血糖素。胰高血糖素发出肝脏分解肝醣的信号并随后释放葡萄糖，且在提升血糖值至正常范围上具有作用。除了增加血糖值的效用外，据报导胰高血糖素压抑食欲并活化脂肪细胞的激素敏感脂酶以促进脂肪分解，因此显示抗肥胖效用。

胰高血糖素的衍生物之一，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，经发展成用于治疗具有糖尿病的患者的高血糖的治疗剂。GLP-1具有刺激胰岛素的合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空、增加葡萄糖利用和抑制食物摄取的功能。从蜥蜴毒液制备的毒蜥外泌肽-4(exendin-4)，具有与GLP-1约50％氨基酸同源性，其也经报导可活化GLP-1受体，从而缓解具有糖尿病的患者的高血糖症。然而，据报导含有GLP-1的抗肥胖药物存在问题，因为它们表现出诸如呕吐和恶心的副作用。

成纤维细胞生长因子21(FGF21)是属于包含FGF19、FGF21和FGF23的成纤维细胞生长因子(FGF)的亚族的分泌型多肽。FGF21在包含血管生成、有丝分裂繁殖、模式形成、细胞分化、代谢控制和组织损伤的复原的各种生理机能中具有重要的作用。据报导，FGF21主要在肝中表达且已被描述为治疗疾病，诸如缺血性血管疾病、伤口愈合，及与肺、支气管或肺泡细胞的功能损伤有关的疾病和其他许多障碍的治疗剂。

根据WO 2003/011213，在胰岛素存在或不存在下，当将FGF21施用于小鼠3T3-L1脂肪细胞中进行长期治疗(72小时)时，FGF21刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取。此外，FGF21显示呈剂量依赖方式地降低禁食和喂食的ob/ob小鼠、db/db小鼠和ZDF大鼠(8周龄)的血糖值、三酸甘油酯和升糖素。因此，确认了使用FGF21作为治疗糖尿病和肥胖的疗法的效用。