[发明专利]产生特异性免疫治疗组合物及其相关核酸构建体的方法

说明书

本发明提供一种产生特异性免疫治疗组合物及其相关核酸构建体的方法，所述方法包括：分析来自已整合到宿主基因组中的病毒DNA的新表位，从而针对这些新表位设计特异性免疫治疗组合物及其相关核酸构建体。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年10月12日提交的美国临时申请62/240471的优先权。

技术领域

本发明的领域是治疗病毒和肿瘤疾病，特别是涉及病毒相关疾病的免疫治疗，更具体地涉及一种产生特异性免疫治疗组合物及其相关核酸构建体的方法。

背景技术

背景描述包括对理解本发明可能有用的信息。其并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或暗示引用的任何出版物是现有技术。

人类乳头状瘤病毒是感染各种上皮组织的相对较小的DNA病毒，可以分为皮肤型和粘膜型。此外，人类乳头状瘤病毒(HPV)也可以分为低危型和高危型，取决于它们在感染组织中促进恶性转化的能力差异。例如，HPV 16型和18 型是与超过99％的宫颈癌相关的粘膜趋向性HPV。在大多数这些癌症中，病毒 DNA基因组被整合到宿主的基因组中。大多数病例中，大多数HPV型的感染都是自限性的。然而，在临床相关比例的患者中观察到持续感染和肿瘤转化，特别是在感染高危型HPV的情况下。

最近，疫苗制剂已经变得可用于针对最常见的高危型HPV。不幸的是，接种疫苗通常对已经确定的感染无效。而且，当病毒经历充分的遗传变化时，疫苗接种也可能效果较差。同时发生的基因组不稳定性可能会使有效的HPV治疗进一步复杂化，这通常归因于病毒蛋白E6和E7与正常DNA损伤应答(通常经由宿主p53和pRb蛋白介导)之间的相互作用。

因此，尽管改善了治疗和疫苗接种，HPV感染、尤其是持续性HPV感染仍然存在一些问题。因此，仍然需要改善HPV感染治疗的系统和方法。

发明内容

发明人现在已经发现可以使用组学分析来验证或增加免疫治疗组合物对抗病原体或疾病的功效。优选地，将从患者获得的组学数据与病原体和/或疾病的参考组学数据进行比较，并且根据患者的组学数据鉴定新表位，所述患者的组学数据对患者的HLA型具有增加的或新的结合亲和力，和/或相对于另外在参考组学数据中发现的病原体和/或疾病的表位丢失。此外，还可以使用对病原体或疾病的组学分析来指导预期与患者的HLA型高亲和性结合的新表位的合理设计，并且如此鉴定的新表位可以被表达/输入到患病细胞中用于表达。

最优选地，使用全基因组测序数据在计算机上进行所有组学分析以及HLA 分型和HLA匹配。此外，虽然病毒性疾病是特别考虑的，但其它具有遗传病因的疾病也被认为是合适的。

考虑了HLA分型涉及从患者序列数据调用的高准确度变体，尤其是使用来自测序机器的DNA和/或RNA序列的HLA分型。在一些实施方式中，确定患者的HLA型包括将HLA参考序列与患者组学数据进行匹配。组学数据可以来源于患者的健康组织，而在优选的实施方式中，其来源于患病组织。HLA参考序列包含已知和不同的HLA等位基因的多个序列。患者组学数据包括多个序列读段，其优选地可以被分成多个相应的k聚体组，使用HLA参考序列和多个相应的k聚体组可以生成复合de Bruijn图。

在优选的实施方式中，使用通过投票计算的复合匹配评分来对每个已知和不同的HLA等位基因进行排序。可以对每个与已知和不同的HLA等位基因中的对应区段匹配并用于排序等位基因的k聚体统计投票。排序中最高的等位基因被确定为患者的主要HLA型，并且对与第一HLA型匹配的k聚体偏倚的剩余等位基因的重新排序然后提供患者的第二HLA型。

本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将从以下对优选实施方式的详述以及附图中变得更加明显，附图中相同的附图标记表示相同的组分。

附图说明