[发明专利]用于预防或治疗医源性肺炎的方法

说明书

提供了一种用于预防或治疗医源性疾病，例如由铜绿假单胞菌引起的疾病的方法。该方法包括向易感人类受试者给予指定剂量的特异性结合铜绿假单胞菌Psl和PcrV的双特异性抗体。

序列表

本申请含有已以ASCII格式以电子方式提交且通过引用以其全部内容结合在此的序列表。所述ASCII副本创建于2016年11月17日，名称为PSEUD-200-WO-PCT_SL.txt并且大小为22,415字节。

背景技术

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa)是一种重要的医源性病原体，并且肺炎是其最相关的表现形式之一。机械通气是由铜绿假单胞菌引起医源性肺炎的最重要的风险因素，随着通气时间的延长累积风险增加(Zahar,JR,et al.Crit CareMed.2009Sep；37(9):2545-51[Zahar,JR,等人，危重病医学杂志，2009年9月；37(9):2545-51])。在一项研究中，铜绿假单胞菌占在重症监护病房(ICU)中非机械通气患者获得的微生物学确认的肺炎病例的13％，并且占机械通气患者中的肺炎病例的24％(Esperatti etal,Am JRespir CareMed.2010Dec 15；182(12):1533-9[Esperatti等人，美国呼吸与危重病医学，2010年12月15日；182(12):1533-9])。在全球流行病学数据的综述中，铜绿假单胞菌引起大约27％的呼吸机相关性肺炎(VAP；Jones,Clin InfectDis.2010Aug 1；51Suppl1:S81-7[Jones，临床传染病，2010年8月1日；51增刊1:S81-7])。铜绿假单胞菌的呼吸道定植是另一个重要的风险因素(Rehm and Kollef,Poster#367.43rd Critical CareCongress,Society ofCritical Care Medicine(SCCM)；9-13January 2014,SanFrancisco CA,USA[Rehm和Kollef，第43届危重病医学会议海报#367，美国危重病医学学会(SCCM)；2014年1月9-13日，美国加州洛杉矶])。尽管存在抗生素，但由于铜绿假单胞菌引起的肺炎(特别是VAP)仍然与显著的死亡率和发病率、增加的ICU和医院停留时间以及巨大的经济负担相关联。

ICU中的患者处于发展严重肺炎感染的风险下，并且机械通气会增加ICU中的肺炎风险。铜绿假单胞菌是引起ICU肺炎的主要原因，ICU肺炎显著地造成增加的住院时间(55.4天相对于7.2天)、ICU停留时间(14.8天相对于1.1天)和更大的机械通气需求(62.3％相对于7.4％)以及患者死亡率(20.2％相对于3.1％)。(Kyaw MH,et al.JInfect Dis.(2005)192(3):377-386[Kyaw MH,等人，传染病杂志，(2005)192(3):377-386])。另外，多重耐药性使铜绿假单胞菌感染的管理变得复杂。在有限的抗微生物治疗选项下，考虑新的方法，诸如用于预防铜绿假单胞菌的免疫预防，将解决一项重要的未满足的需求。

MEDI3902是一种二价双特异性人类免疫球蛋白G1(IgG1)κ单克隆抗体(mAb)，该抗体选择性结合铜绿假单胞菌表面上的PcrV蛋白和Psl胞外多糖。药理学研究已证明MEDI3902能够介导三种不同的作用机制：抗细胞毒性、调理吞噬和杀灭，以及抑制铜绿假单胞菌附着到细胞。与完整铜绿假单胞菌上的PcrV结合防止了3型分泌(T3S)注射体(injectisome)介导的细胞毒性和对宿主细胞的损伤。与Psl结合介导了宿主效应细胞对铜绿假单胞菌的调理吞噬杀灭(OPK)并抑制铜绿假单胞菌附着到宿主上皮细胞(DiGiandomenico et al,JExp Med.2012Jul 2:209(7):1273-87[DiGiandomenico等人，实验医学杂志，2012年7月2日：209(7):1273-87])。