[发明专利]在癌症治疗中用作治疗剂的单羧酸转运蛋白4(MCT4)反义寡核苷酸(ASO)抑制剂

说明书

本申请提供了用于调节MCT4活性或用于治疗癌症的组合物、方法和用途。所述组合物包含用于施用给癌细胞的反义寡核苷酸(ASO)，其中所述癌细胞可能特征在于升高的MCT4表达。所述癌症可选自以下的一种或多种：前列腺癌；肾细胞癌；乳腺癌；宫颈癌；肝癌；膀胱癌；和小细胞肺癌pr。所述前列腺癌可为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。

技术领域

本发明提供了用于调节单羧酸转运蛋白4(MCT4)表达的化合物、组合物和方法。特别地，本发明涉及能调节人MCT4mRNA表达的反义寡核苷酸(ASO)，及其用于治疗包括各种癌症在内的各种适应症的用途和方法。具体地，本发明涉及治疗癌症诸如包括去势抵抗性前列腺癌(CRPC)在内的前列腺癌的疗法和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年11月30日提交的标题为“作为单羧酸转运蛋白4治疗性组合物的反义寡核苷酸及其用于治疗癌症的方法(ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES ASMONOCARBOXYLATE TRANSPORTER 4THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIRUSE IN THE TREATMENT OF CANCER)”的美国临时专利申请第62/260,837号的权益。

背景

前列腺癌是西方世界男性中最常见的非皮肤癌和第二大的癌症相关死亡原因(Siegel R,等,2012.,62(1):10-29)。前列腺癌最初是雄激素依赖性的，尽管雄激素剥夺疗法(ADT)可诱导明显的肿瘤消退，但对ADT的耐受性不可避免地出现，从而导致去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。目前用于治疗CRPC的标准治疗是全身性的基于多西他赛的化疗，与基于米托蒽醌的疗法相比，患者的总体存活期增加了约2个月(Petrylak DP,等,N Engl JMed.2004；351(15):1513-1520；Tannock IF,等,N Engl J Med.2004；351(15):1502-1512)。近来，西普鲁塞-T、卡巴他赛、阿比特龙、MDV3100和镭-223显示出更持久的总体存活益处并且由FDA批准用于治疗CRPC(Bishr M和Saad F.,Nat Rev Urol.2013；10(9):522-528)。虽然近来通过使用靶向雄激素受体(AR)-信号传导轴的更强大的化疗治疗剂诸如恩杂鲁胺(Ning等,2013)和阿比特龙(de Bono等,2011)提高了转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗的功效，但患者的总体存活期仅略有增加(Badrising等,2014；Loriot等,2013；Tannock等,2004)。此外，认为此类药物的进一步改进的形式可促进前列腺腺癌向神经内分泌前列腺癌(NEPC)(一种目前无法治愈的疾病的亚型)的分化转化(Beltran等,2011；Nadal等,2014；Yuan等,2007)。然而，这些药物都没有疗效，并且它们逐渐提高了总体存活期。建立更有效的治疗靶标和药物，特别是靶向转移性CRPC和mCRPC的分子驱动因子的那些靶标和药物，对于改善疾病管理和患者存活至关重要(Lin D,等,Curr OpinUrol.2013；23(3):214-219)。