[发明专利]多晶型及方法

说明书

本发明涉及式(1)的化合物的多晶型物，式(1)为：该多晶型物特别适用于通过肺部施用来治疗IPF。

技术领域

本发明涉及3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的多晶型物。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)代表了全球范围内巨大的健康压力。这是一种病因未知的慢性病，其中反复的急性肺损伤引起进展性纤维化，导致肺结构破坏、肺功能恶化，从而导致呼吸衰竭和死亡。尽管特发性肺纤维化(IPF)是肺纤维化典型的和最常见的原因，但许多呼吸系统疾病可发展成肺纤维化，这通常表明较差的预后(prognosis)。从诊断到死亡的中间时间为2.5年，并且IPF的发病率和患病率持续上升。IPF仍然是少数没有有效疗法的呼吸疾病之一，并且没有可靠的生物标志物来预测疾病进展。导致肺纤维化的机制尚不清楚，但围绕尚未知晓的原因造成的重复的上皮损伤导致的伤口愈合异常。IPF的特征在于含有成纤维细胞/肌成纤维细胞的成纤维细胞灶(fibroblastic foci)对纤维化细胞因子(如转化生长因子-β1(TGF-β1))表现出增强的激活响应。治疗特发性肺纤维化的药物尚未满足巨大的需求。

发明内容

3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷是白色至灰白色(off white)的结晶固体，其中已经确定了6种多晶型物以及1种无定形物。

一方面，本发明涉及式(I)的化合物的多晶型物，式(I)为：

式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，并且具有如XRPD衍射图的峰列表所确定的多晶型1：

此外，在图1或图2的XRPD衍射图中可以确定3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的多晶型1。

在本发明的另一方面，3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的多晶型物被称为晶型1并且是水合晶型。水合物不是化学计量的而是通道水合物(channel hydrate)。合成时干燥晶型1，然而，它会吸收水分并在约3-5％的水含量下达到平衡。晶型1是稳定的并且不会随时间转变为其他晶型。此外，可以通过微粉化进一步加工晶型1，这在制备用于递送至肺部的干粉的组合物时特别有用，特别是肺组织的最窄部分，即细支气管和肺泡。

另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的多晶型物和任选地药学上可接受的添加剂。

又一方面，本发明涉及形成本发明的多晶型物的方法，包括将3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷悬浮或溶解在有机溶剂中，然后通过温度循环、激冷(crash cooling)或蒸发或它们的组合形成晶型1的步骤。

另一方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的无定形物的方法

包括喷雾干燥3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的有机溶剂溶液并收集式(I)的无定形化合物的步骤。

又一方面，本发明涉及用于治疗人肺纤维化的方法，包括向人肺组织的最窄部分施用有效治疗所述肺纤维化的量的本发明的多晶型物。

附图说明