[发明专利]在通过抑制CYP17A1和CYP19A1治疗癌症中具有应用的药效团、化合物和方法

说明书

本发明提供了用作药物的化合物，所述化合物通过抑制CYP17A1酶和CYP19A1酶起作用。所述化合物在癌症特别是前列腺癌和乳腺癌的治疗中具有特别应用。所述化合物具有下式:[化学式1]其中：R独立地选自：任选取代的芳酰胺；任选取代的烷基芳酰胺；任选取代的芳基甲酰胺；任选取代的氰基哌啶；任选取代的氧代哌啶；任选取代的N‑(吡啶‑3‑基)；任选取代的吡啶‑3‑基；任选取代的吡唑‑4‑甲酰胺；任选取代的嘧啶‑4‑基甲酰胺；任选取代的嘧啶‑4‑基甲酰胺；任选取代的1H‑吡咯‑2‑基甲酰胺；任选取代的吗啉甲酰胺；任选取代的1H‑吲唑‑3‑基甲酰胺；任选取代的5‑氰基哌啶‑3‑基甲酰胺；任选取代的喹啉‑7‑基；任选取代的吡嗪‑2‑基甲酰胺；任选取代的1H‑1,3‑苯并二唑‑6‑甲酰胺；以及任选取代的3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑7‑基甲酰胺；每个R1、R2、R3、R4、R5独立地选自：H；OH；卤素原子；OCH₃；以及NH₂；并且X独立地选自O、H和OH。要求保护一些化合物本身，并且本发明还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药。

技术领域

本发明涉及抑制催化雄激素生物合成的关键酶。其尤其涉及CYP17A1和CYP19A1酶的有效和选择性非甾族抑制剂的设计、鉴定和生物学活性。CYP17A1和CYP19A1是甾类激素生物合成的重要酶，并且对这些酶的抑制被用于治疗雄激素依赖性癌症如前列腺癌和乳腺癌。

出于本发明的目的，使用活性化合物的训练集开发了3D-QSAR药效团模型。还使用了灵活的对接技术。开发的药效团模型是本发明的一个方面。本发明还提供了对所讨论的酶展现抑制活性的各种化合物。这些化合物提供了可以被进一步精制以用于抑制癌症细胞增殖的组合物和方法中，以及预防或治疗癌症的方法中的决选名单。本发明还提供了使用药效团来筛选对所讨论的酶展现抑制活性的化合物的方法。

定义

“CYP17A1”：除非上下文另有说明，此术语在本说明书中用于指CYP17A1酶而不是其编码基因(细胞色素P450，家族17，亚家族A，多肽1)。因此，术语CYP17A1是指细胞色素P45017A1，也称为甾体17-α-单加氧酶、17α-羟化酶、17,20-裂解酶和/或17,20-碳链裂解酶。

“CYP19A1”：除非上下文另有说明，此术语在本说明书中用于指CYP19A1酶(也称为芳香酶)而不是其编码基因(细胞色素P450，家族19，亚家族A，多肽1)。

“双重抑制剂”意思是CYP17A1和CYP19A1两者的抑制剂。

“3D-QSAR”意思是三维定量结构-活性关系。

“包括/包含”当在本说明书中使用时被用来指定所陈述的特征、整体(integer)、步骤或部件的存在，但并不排除存在或添加一个或多个其他特征、整体、步骤或部件或其组。

化合物的参考数字和字母：本说明书所附的权利要求书被认为是本公开的整体部分。权利要求书中所示的参考数字和字母(例如“[化合物1；Z44426883]”)用于促进权利要求书的整体与说明书中描述的化合物的相关性，但并非旨在以任何方式限制权利要求书的语言，除非相反情况从上下文显而易见。

R基团

叙述的结构以在它们键合到适用的化学支架上之前将存在的形式存在。例如，在其中R基团将通过涉及NH₂部分的亲核取代键合至其支架的情况下，R基团被叙述为其在所述取代反应之前(即，在从所述NH₂部分失去H之前)将存在的形式。

背景技术

大多数前列腺癌和乳腺癌是激素依赖性的。前列腺癌(PC)对雄激素信号通路的依赖已被认识到达数十年，但PC仍然是西方社会男性死亡的主要原因。

当前列腺癌细胞响应于雄激素甾体而增殖时，CYP17A1抑制是防止雄激素合成和治疗致死的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的策略。