[发明专利]治疗性组合物和方法

说明书

本公开描述了衔接NK细胞的工程化化合物和使用该化合物的方法。一般地，该化合物包括NK衔接结构域、选择性结合靶细胞的靶向结构域，以及可操作地连接NK衔接结构域和靶向结构域的NK激活结构域。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月6日提交的美国临时专利申请No.62/237,835的优先权，通过引用将其并入本文。

政府资助

本发明在国立卫生研究院授予的CA111412和CA65493政府支持以及国立癌症研究所授予的CA36725、CA72669和CA197292政府支持下做出。政府在本发明中享有某些权利。

序列表

本申请包含通过EFS-Web向美国专利和商标局电子提交的作为ASCII文本文件的序列表，标题为“2016-10-6-SequenceListing_ST25.txt”，具有85千字节的大小，生成于2016年10月6日。将该序列表中包含的信息通过引用并入本文。

发明概述

本公开涉及三特异性杀伤衔接子(trispecific killer engager，TriKE)分子的设计、构建和使用。

在一方面，本公开描述了经工程化以具有NK衔接结构域(NK engaging domain)、可操作地连接至该NK衔接结构域的NK激活结构域，以及选择性结合靶细胞并可操作地连接至该NK激活结构域和该NK衔接结构域的靶向结构域的分子。

在一些实施方案中，该NK激活结构域可包括细胞因子的至少一部分。

在一些实施方案中，该NK衔接结构域可包括选择性结合NK细胞的模块(moiety)。选择性结合NK细胞的该模块可活化NK细胞和/或阻断对NK细胞的抑制。在一些实施方案中，该NK衔接结构域可包括抗体或其片段。

在一些实施方案中，该靶细胞可为肿瘤细胞或被病毒感染的细胞。在一些实施方案中，该靶向结构域可包括抗体或其片段。在其它实施方案中，该靶向结构域可包括选择性结合靶细胞的配体或小分子。

在一些实施方案中，该分子可以设计为包括第二靶向结构域、第二NK激活结构域或第二NK衔接结构域。

在另一方面，本公开描述了经工程化以包括T细胞衔接结构域、可操作地连接至该T细胞衔接结构域的T细胞激活结构域，以及选择性结合靶细胞并可操作地连接至该T细胞激活结构域和该T细胞衔接结构域的靶向结构域的分子。

在一些实施方案中，该T细胞激活结构域可包括细胞因子的至少一部分。

在一些实施方案中，该T细胞衔接结构域可包括选择性结合T细胞的模块。选择性结合T细胞的该模块可活化T细胞和/或阻断对T细胞的抑制。在一些实施方案中，该T接合结构域可包括抗体或其片段。

在一些实施方案中，该靶细胞可为肿瘤细胞或被病毒感染的细胞。在一些实施方案中，该靶向结构域可包括抗体或其片段。在其它实施方案中，该靶向结构域可包括选择性结合靶细胞的配体或小分子。

在一些实施方案中，该分子可以设计为包括第二靶向结构域、第二T细胞激活结构域或第二T细胞衔接结构域。

在任一方面的一些实施方案中，该分子可在上文刚刚概述的任何两个结构域之间包括侧翼序列。在一些情况下，该分子可具有不止一个侧翼序列。

在另一方面，本公开描述了一种方法，其涉及将上文概述的工程化分子的任何实施方案，以有效诱导NK介导的靶细胞杀伤或T细胞介导的靶细胞杀伤(视所施用的特定分子的情况)的量施用于受试者。