[发明专利]包含URAT1的有效抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及含有2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫代)‑2‑甲基丙酸或药学上可接受的盐(在下文称为“药剂(Agent)”)的药物组合物，更具体地涉及含有该药剂的可口服递送组合物；涉及所述组合物作为药物的用途；并涉及制备所述组合物的方法。

本发明涉及含有2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐(在下文称为“药剂(Agent)”)的药物组合物，更具体地涉及含有药剂的可口服递送组合物；涉及所述组合物作为药物的用途；并涉及制备所述组合物的方法。

药剂披露于国际专利公开WO 2011/159839中并为URAT1的有效抑制剂。药剂是具有式I结构的化合物：

药剂是一种选择性尿酸重吸收抑制剂，并且预期在治疗单独或部分由尿酸代谢介导的疾病或医学病症中是有用的。尿酸代谢障碍包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣和结节病。药剂已在临床前模型和早期临床试验中表现出活性，并且目前正在IIb期试验中进行研究，在IIb期试验中功效和安全性将得到更充分的评估。

当以速释片剂形式口服给予时，药剂从片剂剂型中释放并被吸收穿过胃肠道以提供在短时间内血浆浓度的迅速增加。例如，向在禁食状态下的人类受试者以5mg的剂量口服给予实例1中描述的速释配制品后，达到的几何平均最大血浆浓度(C_max)为大约73ng/ml，并且观察到峰值血浆浓度的时间(T_max)在大约0.25-1.5小时的范围内(平均0.6小时)。在C_max之后，药剂的血浆浓度在2小时内下降至低于C_max的大约6％。给药后0到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_0-24)为大约0.102μg·hr/mL并且C_max/AUC_0-24比率为大约0.72。

诸位申请人惊讶地发现，降低药剂的C_max并且还在较长一段时间内保持药剂的浓度水平的缓释配制品提供了具体的临床益处。缓释配制品能够在延长的时间段内提供受控速率的分段尿酸排泄。本发明的特定配制品提供了关于高生物利用度和/或与功效和/或安全性有关的其他药代动力学行为的有利特征。预期此类配制品特征会产生单独或部分由尿酸代谢介导的疾病或医学病症(包括高尿酸血症、痛风和许多其他疾病状态)的改进的治疗选择。

需要改进的含有药剂的药物组合物，特别是如下合适的组合物，其中在给予后药剂达到的C_max低于口服速释片剂达到的C_max，并且在较长一段时间内保持浓度水平以确保给药后达到稳定且受控速率的分段尿酸排泄。

根据本发明的第一方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的至少一者：

(a)在受试者中产生在1ng/ml与50ng/ml之间的药剂的几何平均最大血浆浓度(C_max)；和

(b)产生在0.04与0.4之间的C_max/AUC_0-24比率。

根据本发明的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的两者：

(a)在受试者中产生在1ng/ml与40ng/ml之间(适宜地在5ng/ml与20ng/ml之间)的药剂的C_max；和

(b)产生在0.04与0.4之间的C_max/AUC_0-24比率。