[发明专利]酪蛋白激酶1δ在乳腺癌中的治疗靶向

说明书

本发明提供一种抑制酪蛋白激酶1δ(CK1δ)的方法，所述方法包括使CK1δ与如本文定义的式(I)化合物；诸如化合物SR‑3029接触。证明CSNK1D在人乳腺肿瘤中被扩增和/或过表达，并且CK1δ可以在过表达该激酶的人乳腺癌亚型中医学靶向。本发明还提供一种治疗癌症的方法，所述癌症诸如乳腺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、肾癌、膀胱癌或结肠癌、或为转移至脑、肺或骨的癌症，前提条件是升高的CK1δ和β‑连环蛋白依赖性参与这些癌细胞转移的疾病。癌症可以为具有三阴性亚型乳腺癌(TNBC)的乳腺癌或可以为HER+乳腺癌。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年10月13日提交的美国临时申请序列号62/240,689的优先权，其公开内容通过引用整体并入本发明。

政府支持声明

本发明由国立健康研究院在CA175094下由政府支持完成。政府对本发明具有特定权利。

背景技术

乳腺癌占所有癌症诊断的近四分之一，并且是全球女性癌症相关死亡率的主要原因(1,2)。目前，乳腺癌的治疗选择是基于病理信息和组织学分级，以及雌激素(ER)、孕酮(PR)和表皮生长因子2(HER2/neu)受体的表达状态，其中阻断受体功能的靶向治疗已经在总生存率方法获得改善(1,3)。事实上，ER和/或PR的表达是由内分泌治疗获得有益效果的良好的预后因子和预测指标，并且尽管HER2过表达意味着不良预后，但患者极大地受益于抗HER2靶向治疗(4,5)。

相比之下，由ER和PR受体缺失以及缺少HER2扩增定义的三阴性亚型乳腺癌(TNBC)不具有靶向治疗选择，具有高度侵袭性并且表现出不良预后(6,7)。尽管乳腺癌研究已经开创并强调了靶向治疗的临床有益效果，但仍需要进一步鉴定驱动子和相关信号传导途径，尤其是TNBC和HER2乳腺癌的，以指导靶向治疗的开发、延长无病生存期并改善癌症患者的生活。

酪蛋白激酶-1δ(CK1δ)和酪蛋白激酶-1ε(CK1ε)是已知调节不同细胞过程(包括昼夜节律、膜运输和细胞骨架)的两种高度相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且两者都与癌症有关(8-11)。例如，肉豆蔻酰化的CK1ε足以在体外转化乳腺上皮细胞，然而CK1δ的显负性突变体的表达在体内削弱SV40诱导的乳腺癌发生(12)。因为激酶CK1δ和CK1ε对于小分子药物发现而言非常容易。然而，这些激酶对人类癌症的贡献知之甚少，并且先前报道的CK1δ/CK1ε抑制剂的非选择性阻碍了批准这些激酶作为抗癌靶(9，13-15)。事实上，现在已知原来归因于抑制CK1δ/CK1ε的药理作用是由于所用的非选择性抑制剂的脱靶作用(13,16)。

发明内容

在各种实施方案中，本发明涉及一种抑制CK1δ的方法，所述方法包括使CK1δ与有效量或有效浓度的式(I)化合物接触：

其中：

每个R独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基，或者键合到氮原子的两个R基团与氮原子一起能形成5-7元杂环，所述5-7元杂环任选地还包含选自O、S和NR’的1或2个杂原子，其中R’选自氢或(C₁-C₆)烷基；

Ar¹为芳基或5元或6元杂芳基，其是未经取代的或被1-3个独立选择的卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)氟烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、硝基、C(＝O)NR₂、OC(＝O)NR₂、N(R)C(＝O)OR、N(R)C(＝O)R、或C(＝O)OR取代；