[发明专利]咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化

说明书

本发明涉及咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化方法。更具体地说，本发明涉及用于咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化的高产率和可缩放程序，其避免了分离不稳定的亚磷酰胺中间体的需要。该方法可用于toll样受体7(TLR7)‑活性和toll样受体8(TLR8)‑活性咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化。

关于联邦资助研究的声明

这项工作得到了National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID)的部分支持，合同号为HHSN272200900036C (与Corixa Corporation d/b/aGlaxoSmithKline Biologicals SA签署)。

发明背景

本发明涉及咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化（phospholipidation）方法。更具体地说，本发明涉及用于咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化（phospholipidation）的高产率和可缩放步骤，其避免了分离不稳定的亚磷酰胺中间体的需要。该方法可用于toll样受体7(TLR7)-活性和toll样受体8(TLR8)-活性咪唑并喹啉类和氧代腺嘌呤类的磷酸脂化（phospholipidation）。

Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)是检测大类微生物侵入物常见的病原体特异性成分的先天性免疫细胞中超过10种结构相关受体的家族。这些受体的激活导致炎症性细胞因子/趋化因子和I型干扰素α和β(IFNα/β)的表达，其对于对传染性疾病和癌症的有效的先天性和适应性免疫反应而言是重要的。

在TLR7和TLR8活化的情况下，已经识别了富含天然尿苷和/或鸟苷的病毒ssRNA配体的几个不同类的小分子模拟物(Heil et al. Eur. J. Immunol. 2003, 33, 2987-2997, Hemmi et al. Nat. Immunol. 2002, 3, 196-200, Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 1828-1833)，包括氧代腺嘌呤类似物(Hirota et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5419; WO 2007/034882 PCT/JP2006/318758, DainipponSumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)和1H-咪唑并[4,5-c]喹啉类(Gerster et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491) 诸如咪喹莫特，其被批准用于局部治疗某些皮肤疾病并且已知主要激活TLR7，以及结构上相关的咪唑并喹啉瑞喹莫德，其有效激活TLR7和TLR8二者(Miller et al. Drug News Perspect. 2008, 21, 69-87)。