[发明专利]用于吲哚胺2;3-双加氧酶抑制及其适应症的药物组合物和方法

说明书

本发明涉及吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂的药物组合物，并且可用于治疗癌症和其他疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年11月4日提交的美国临时专利申请号62/250,968的优先权，所述专利申请据此以引用的方式整体并入。

发明领域

本发明涉及吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的药物组合物，并且可用于治疗癌症和其他疾病。

发明背景

色氨酸(Trp)是生物合成蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)所需的必需氨基酸。在将L-色氨酸降解为N-甲酰基犬尿氨酸的过程中，吲哚胺2,3-双加氧酶(也称为INDO、IDO或IDO1)催化第一步骤和限速步骤。在人细胞中，IDO活性导致的Trp消耗是突出的γ干扰素(IFN-γ)诱导型抗微生物效应机制。IFN-γ刺激诱导IDO的活化，其导致Trp消耗，从而阻止Trp依赖性细胞内病原体如弓形虫和沙眼衣原体的生长。IDO活性也对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，并且在异源肿瘤的排斥反应期间在体内观察到IDO诱导，表明该酶在肿瘤排斥过程中可能的作用(Daubener等人1999,Adv.Exp.Med.Biol.,467:517-24；Taylor等人1991,FASEB J.,5:2516-22)。

已经观察到与外周血淋巴细胞(PBL)共培养的HeLa细胞通过上调IDO活性而获得免疫抑制表型。在白细胞介素-2(IL2)处理之后的PBL增殖减少被认为是响应于PBL分泌IFNG而由肿瘤细胞释放IDO引起的。通过用1-甲基-色氨酸(1MT)(一种特异性IDO抑制剂)治疗可逆转这种效应。有人提出，肿瘤细胞中的IDO活性可能有损于抗肿瘤反应(Logan等人，2002,Immunology,105:478-87)。

最近，Trp消耗的免疫调节作用受到了很多关注。几条证据表明IDO参与诱导免疫耐受。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞可以抑制T细胞反应并促进耐受。在与细胞免疫活化有关的疾病和病症如感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和AIDS中以及在怀孕期间，观察到加速的Trp分解代谢。例如，在自身免疫性疾病中观察到IFN水平升高和尿Trp代谢物水平升高；据推测，在自身免疫性疾病中发生的Trp的全身或局部消耗可能与这些疾病的变性和损害健康的症状有关。为支持这一假设，在从关节炎关节滑膜分离的细胞中观察到高水平的IDO。人类免疫缺陷病毒(HIV)患者的IFN也升高，IFN水平升高与预后恶化有关。因此，有人提出IDO是由HIV感染长期诱导的，并且由于机会性感染而进一步增加，并且Trp的慢性损失启动了引起恶病质、痴呆和腹泻以及AIDS患者可能的免疫抑制的机制(Brown等人，1991,Adv.Exp.Med.Biol.,294:425-35)。为此，最近已经显示，IDO抑制可以增强病毒特异性T细胞的水平，并伴随地减少HIV小鼠模型中病毒感染的巨噬细胞的数量(Portula等人，2005,Blood,106:2382-90)。

据信，IDO在防止子宫内胎儿排斥的免疫抑制过程中发挥作用。40多年前，人们观察到，在怀孕期间，尽管组织移植免疫学可以预测，但遗传上不同的哺乳动物孕体仍然存活(Medawar,1953,Symp.Soc.Exp.Biol.7:320-38)。母体和胎儿的解剖分离和胎儿的抗原不成熟不能完全解释胎儿同种异体移植物的存活。最近的注意力集中在母亲的免疫耐受性上。由于IDO由人类合体滋养层细胞表达并且在正常妊娠期间全身色氨酸浓度降低，所以假设在母体-胎儿界面处的IDO表达对于防止胎儿同种异体移植物的免疫排斥是必需的。为了检验这一假设，将怀孕小鼠(怀有同源或异源胎儿)暴露于1MT，观察到所有异源孕体的快速T细胞诱导排斥反应。因此，通过使色氨酸分解代谢，哺乳动物孕体似乎抑制T细胞活性并防止其自身遭受排斥反应，并且在鼠怀孕期间阻断色氨酸分解代谢允许母体T细胞引起胎儿同种异体移植物排斥反应(Munn等人，1998,Science,281:1191-3)。