[发明专利]嵌合RSV、免疫原性组合物以及使用方法

说明书

本公开涉及嵌合呼吸道合胞病毒(RSV)、活减毒疫苗和免疫原性组合物、以及使用方法。在某些实施方案中，所述嵌合呼吸道合胞病毒具有编码RSV F蛋白的突变的基因模式，所述蛋白具有位置79处的M、位置191处的R、位置357处的K、和/或位置371处的Y。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月29日提交的美国临时申请号62/247,962和2016年5月11日提交的美国临时申请号62/334,547的优先权。这些申请各自的内容特此出于所有目的以引用的方式整体并入。

经由办公室电子提交系统(EFS-WEB)以文本文件形式提交的材料的参考引用

与本申请相结合的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且特此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是15198PCT_ST25.txt。文本文件是49KB，在2016年10月26日创建，并且经由EFS-Web电子提交。

背景

人类呼吸道合胞病毒(RSV)引起呼吸道感染。它是在婴儿和儿童期间住院就诊的主要原因。帕利珠单抗是结合RSV融合蛋白(RSV F)的人源化单克隆抗体(IgG)，其被FDA批准用于预防某些高风险婴儿中由RSV引起的严重下呼吸道疾病。帕利珠单抗作为以每月剂量施用的嵌合抗体具有有限的功效并且有时引起过敏反应。因此，需要确定用于RSV的改进的治疗和预防方法。

疫苗通常是活病毒株的杀灭(灭活)或弱化(减毒)形式。Kim等人报告了福尔马林灭活的RSV疫苗的施用并不足够有效。Am J Epidemiol 89，422-434(1969)。减毒RSV疫苗候选物面临严重的安全性障碍，并且足够减毒和免疫原性的小儿科RSV肝减毒疫苗(LAV)病毒株的开发是难懂的。参见Collins等人。理解和控制呼吸道合胞病毒方面的进展：在所有这些年后仍十分狂热。Virus Res 162，80-99(2011)。

Karron等人报告了RSV，其中RNA合成因子M2-2的大部分开放阅读框(ORF)缺失，产生在儿童中具有改进的抗体应答的减毒RSV疫苗。Sci Transl Med 7，312ra175(2015)。Meng等人报告了通过病毒基因进行靶向密码子去优化来对呼吸道合胞病毒进行的减毒和免疫原性。MBio 5，e01704-01714(2014)。还参见美国公布申请号2016/0030549。Hotard等人报告了人类RSV融合蛋白中调节融合物活性和发病机理的残基，2015，J Virol 89：512-522。Rostad等人报告了由低融合F蛋白减毒的重组呼吸道合胞病毒疫苗候选物是免疫原性的并且防御棉鼠中的攻击。J Virol，2016，90(16)：7508-7518。

本文引用的参考文献不是对现有技术的承认。

概述

本公开涉及嵌合呼吸道合胞病毒(RSV)、活减毒疫苗和免疫原性组合物、以及使用方法。在某些实施方案中，嵌合RSV具有编码RSV F蛋白的突变的基因模式，所述蛋白质具有位置79处的M、位置191处的R、位置357处的K、和/或位置371处的Y。在某些实施方案中，RSVF蛋白具有在位置557处的V或者所述F蛋白被突变使得位置557为V。

在某些实施方案中，位置79处的M、位置191处的R、位置357处的K、以及位置371处的Y并不处于RSV F蛋白中，其中天然存在的RSV F蛋白具有氨基酸的该特定模式，即突变体RSV F蛋白包含至少一个氨基酸取代，使得突变的RSF F蛋白当与天然存在的序列相比时具有在位置79、191、357或371处的至少一个修饰，以提供具有位置79处的M、位置191处的R、位置357处的K以及位置371处的Y的氨基酸的RSV F蛋白模式。