[发明专利]使用TLR8激动剂治疗癌症

说明书

本申请涉及在具有癌症的对象中诱导抗肿瘤免疫响应的方法。在一些实施方案中，提供了向需要其的对象施用TLR8激动剂和PD1‑1/PD‑L1拮抗剂，任选地包括一种或多种额外的治疗剂的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年11月2日提交的美国临时申请编号62/249,878的优先权和权益，其内容通过引用以其整体并入本文。

公开领域

本公开的实施方案涉及增强治疗性单克隆抗体和其它治疗剂用于治疗癌症和其它细胞疾病的细胞毒性的方法。

公开背景

尽管存在记录了免疫系统识别和破坏恶性细胞的能力的充分表征的途径，但癌症仍然是发展中国家中的死亡的主要原因之一。对肿瘤表达的抗原的适应性免疫应答的发展和传播是高度调控的过程。在主要组织相容性复合体(MHC)和特定共刺激信号的背景下肿瘤表达的抗原的初始识别启动T细胞活化，驱动克隆扩增并上调杀肿瘤效应子途径。这些活化的T细胞随后表达调节分子（其发挥“免疫检查点”的作用），调节抗肿瘤应答的强度和持续时间，从而限制对健康组织的损伤。在某些类型的癌症中，免疫检查点分子似乎限制了肿瘤导向的免疫应答的有效性，导致有利于肿瘤存活和生长的不平衡。

通过靶向“免疫检查点”来增强肿瘤导向的免疫应答是免疫疗法中的新范例。最近FDA批准伊匹木单抗，一种用于治疗恶性黑色素瘤的CTLA-4特异性单克隆抗体(mAb)，这是令人鼓舞的。采用导向由活化的T细胞表达的程序性死亡-1(PD-1)受体或其配体之一PD-L1的mAb的临床试验已在多种肿瘤学适应症中产生令人注目的结果，并且这些mAb中的若干种已进展到3期临床开发，并且这些抗PD-1抗体中的两种现在被批准用于美国的某些临床使用，在某些情况下限于与伊匹木单抗或BRAF抑制剂组合使用。

癌症免疫治疗的另一个领域涉及称为toll样受体(TLR)的蛋白质家族。TLR识别病原体相关分子模式(PAMP)分子，并在造血细胞(例如，mDC、pDC、单核细胞或B细胞)和非造血细胞(例如上皮细胞)(其激活先天应答并促进适应性应答的发展)上广泛地表达。TLR识别PAMP配体和其它配体触发趋化因子、细胞因子和其它炎症介质的快速、协调的产生，从而导致产生细胞(适应性)免疫应答。在人中表达十种独特的TLR，其中TLR1、2、4、5和6在细胞表面表达，在此处其主要用于识别来自细菌和真菌的细胞外大分子配体。相反，TLR3、7、8和9在各种细胞的内吞溶酶体区室途径内表达，在此处它们的功能是识别来自细胞内病原体的外来核酸。定位在内体的TLR，特别是TLR7、8和9，最近已经成为抗癌免疫疗法的重要靶标。特定TLR的参与(engagement)导致不同细胞群的激活以及不同模式的细胞因子和其它炎性介质的产生，从而产生交替的免疫应答特征。因此，由于其在诱导和调节免疫应答中的中心作用，TLR是免疫疗法发展的重要靶标。

2000年首次描述了toll样受体-8(TLR8，也称为CD288; www at ncbi.nlm.nih(dot) gov/gene/51311)，并且发现它是对病毒感染的先天性免疫应答中的重要元件。从那以后，通过TLR8激动作用刺激先天性免疫机制也被报道为拮抗肿瘤生长和增殖。TLR8激动剂通过与内部TLR8受体结合刺激骨髓源性树突细胞(mDC)。这触发mDC产生和释放激活先天性和适应性免疫应答二者的炎症介质(细胞因子和趋化因子)。