[发明专利]含有培美曲塞或其药学上可接受的盐的稳定药物组合物

说明书

本发明涉及稳定性增加的含有培美曲塞或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。本发明提供一种液体形式的含有培美曲塞的注射制剂，其通过选择最佳材料并设定最佳浓度范围以确保培美曲塞的稳定性，从而能够在循环和储存过程中确保足够的稳定性。本发明可提供容易商业制备的培美曲塞制剂，该制剂可以防止在冻干或重建过程中发生的微生物污染，并且具有增强的给药方便性和稳定性。

技术领域

本发明涉及含有培美曲塞或其药学上可接受的盐的稳定药物组合物及其制备方法。

背景技术

培美曲塞或其盐(例如二钠盐)通过在各种癌症(包括间皮瘤和非小细胞肺癌)中抑制叶酸代谢途径中涉及的代谢物的活性而表现出抗癌效应。作为多靶点的抗叶酸剂，已知培美曲塞在通过还原叶酸载体(RFC)被引入细胞后通过叶酸聚谷氨酸合成酶(FPGS)被活化成聚谷氨酸衍生物时靶向胸苷酸合酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)，其中还原叶酸载体是叶酸的主要细胞内转运通道(Chattopadhyay，S等，2007，培美曲塞：生物化学和细胞药理学，机制和临床应用(Pemetrexed：Biochemical and cellular pharmacology，mechanisms，and clinical applications)，Mol.Cancer Ther.6,404-417)。

培美曲塞的化学名称是N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，其具有以下化学结构(参见美国专利第5,344,932号)。

目前，培美曲塞是以商品名开发的，而在韩国，自2007年起它已经上市销售，并且与顺铂一起用于患有不能手术的恶性胸膜间皮瘤的患者，该患者从未接受过化疗，或者其被用作先前进行化疗后用于局部晚期乳腺癌和非小细胞肺癌的单药治疗剂。以冻干制剂的形式在市场上销售，该冻干制剂需要在给药之前重建，即冻干粉末形式的制剂(100mg或500mg)需要用0.9％氯化钠重建，并最终用0.9％氯化钠溶液稀释(最终浓度为0.25mg/ml)，以给予患者。

由于药物在水溶液相中的不稳定性，冻干制剂的注射制品首先制备为冻干粉末形式，并且在将其用生理盐水或注射用水重建后给予患者。然而，重建过程繁琐，因为需要称量所需量并将其加入到用于冻干产品的小瓶中，并且在重建过程中存在微生物污染的风险。此外，还有一个限制，即需要在重建后的预定时间内使用。此外，由于冻干过程的干燥周期长，需要许多小时，所以冻干制剂具有生产成本高且生产工艺复杂的问题。因此，当考虑到生产的经济可行性和用户便利性等时，需要具有确保稳定性的即用型液体组合物。

在很多情况下，液体制剂的问题在于储存期间的不稳定性。由于不稳定性，许多注射制剂以冻干制剂的形式使用，其在注射之前即刻溶解后使用。同时，培美曲塞是在水溶液中经历快速氧化以产生各种杂质的药物的代表性实例。

作为使用抗氧化剂来提高液体制剂稳定性的方法，含有选自单硫代甘油、L-半胱氨酸和硫代乙醇酸的抗氧化剂的液体培美曲塞制剂在美国专利6,686,365号(韩国专利申请公开2002-0081293号)中已知，该制剂是一种稳定的培美曲塞溶液制剂，其含有治疗有效量的培美曲塞、有效量的抗氧化剂和药学上可接受的赋形剂。在上述专利的实例中，描述了使用2.4mg/mL单硫代甘油、0.03％L-半胱氨酸和硫代乙醇酸作为抗氧化剂的组合物。但是，其中没有给出基于特定实验例如安全性评估的稳定性提高水平。此外，具体实例并未选择抗氧化剂的最佳类型和最佳浓度。另外，当本发明的发明人通过重复上述专利的实施例来评价安全性时，在所有实施例中在加速条件(40℃，75％相对湿度)下进行安全性测试后在储存4周内表现出变色、杂质增加等性质变化之类的结果。因此，本发明的发明人认识到需要开发更具特异性和更先进的技术以允许供应含有培美曲塞的液体制剂，其在循环和储存过程中具有足够的稳定性，因此开始研究本发明。