[发明专利]选择性NR2B拮抗剂

说明书

本公开提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。式(I)化合物为用于NR2B N‑甲基‑D‑天冬氨酸(NMD A)受体的配体，从而使它们用于治疗各种中枢神经系统疾病。 (I)。

相关申请交叉引用

本申请要求2015年10月14提交的印度临时专利申请顺序编号3309/DEL/2015的权益，所述申请全文通过引用结合到本文中。

技术领域

本公开总体涉及式I的化合物，包括其盐和组合物，也涉及使用所述化合物的方法。化合物为针对NR2B NMDA受体的配体，并可用于治疗各种中枢神经系统疾病。

发明背景

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是由谷氨酸结合门控的离子通道，中枢神经系统疾病中的一种兴奋性神经递质。据认为，它们在一些神经疾病发展中起关键作用，包括抑郁、神经性疼痛、阿尔茨海默病和帕金森病。功能NMDA受体是主要由两个NR1和两个NR2亚单元组成的四聚结构。NR2亚单元进一步细分成遍布脑差别分布的四个单独亚型：NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。NMDA受体(具体地讲，含NR2B亚单元的通道)的拮抗剂或变构调节剂，已研究作为治疗剂治疗重度抑郁症(G.Sanacora,2008,Nature Rev.Drug Disc.7:426-437)。

除了用于谷氨酸的外，NR2B受体还包含另外的配体结合位点。非选择性NMDA拮抗剂，如氯胺酮，为阻孔剂，干扰Ca⁺⁺通过通道运输。氯胺酮已显示在人临床试验中作为静脉注射药物的快速持久抗抑郁性质。另外，效力用重复间歇输注氯胺酮保持(Zarate et al.,2006,Arch.Gen.Psychiatry 63:856-864)。然而，这类药物由于其CNS副作用，包括解离效应，治疗价值有限。

已在NR2B的氨基端域确定变构非竞争结合位点。在此位点选择性结合的药物，如曲索罗地，在作为静脉注射药物的人临床试验中显示维持抗抑郁响应和改善副作用分布(Preskorn et al.,2008,J.Clin.Psychopharmacol.,28:631-637,和F.S.Menniti,etal.,1998,CNS Drug Reviews,4,4,307-322)。然而，低生物利用率、不良药物动力学和对包括hERG离子通道的其它药理靶缺乏选择性妨碍从此类药物的研发。阻断hERG离子通道可导致心律失常，包括潜在致命的尖端扭转型，因此，对此通道的选择性至关重要。因此，在重度抑郁症治疗中，对研发具有有利耐受性分布的有效NR2B-选择性负变构调节剂仍有未满足的临床需要。

NR2B受体拮抗剂已公开于公布WO01/32615、WO 03/035641、WO2005/035523、WO2009/006437和EP1988077。

本公开提供多个技术优势，例如，化合物新颖，并且是NR2B受体的配体，并可用于治疗各种中枢神经系统疾病。另外，化合物提供例如与一种或多种其作用机制、结合、抑制效力、靶选择性、溶解度、安全分布或生物利用率相关的药物用途的优点。

发明概述

在第一个实施方案中，本公开提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Ar¹为苯基，并用0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代；

Ar²为苯基、吡啶基或嘧啶基，并用1个OR取代基和0-2个卤素或烷基取代基取代；

R为氢或选自烷基酯、氨基酸酯、烷氧基酯、膦酸、膦酸烷基酯、烷氧基膦酸、烷氧基膦酸烷基酯、烷基氨基甲酸酯、氨基酸氨基甲酸酯、烷基氨基磷酸酯、芳基氨基磷酸酯和氨基磺酸酯的前药部分；

X为键或C₁-C₃亚烷基；