[发明专利]用于在药物中使用的胶体颗粒

说明书

本发明提供一种包含胶体颗粒的、用于在药物中使用的组合物，其中，所述胶体颗粒包含约0.5‑20摩尔百分比的、用生物相容性亲水聚合物衍生化的两亲性脂质，其中所述组合物不含任何药物活性剂。

技术领域

本发明涉及用于在药物中使用的胶体颗粒。

背景技术

患者中的许多疾病的特征在于内源性因子或激素在血液或细胞外环境中的次优水平。患者具有低水平的循环内源性因子或激素，这不足以向细胞、组织或器官提供必要水平的生物作用或信号传导。患者的特征可以是患有轻度形式的所讨论的疾病。

例如，具有低于1％的活性因子VIII的个体可归类为具有严重血友病A，具有1-5％的活性因子VIII的个体归类为具有中度血友病A，以及具有5-40％正常水平的凝血活性因子VIII的个体归类为具有轻度血友病A。

传统上通过让患者接受常规剂量的因子或激素的替代疗法来治疗以缺乏或不足量的内源性因子或激素为特征的疾病。然而，具有轻度到中度形式的疾病的受试者不需要与没有或几乎没有所讨论的内源性因子或激素的患者相同剂量的用于治疗这种病症的治疗组合物。

如在治疗任何疾病时一样，避免给患者开过高剂量的药是很重要的，因为许多治疗剂会引起显著毒性。替代疗法的其他问题包括通过在患者体内形成自身抗体而对替代因子或激素形成“抗性”。

替代疗法旨在通过给药外源版本的因子或激素来修复内源性因子或激素的生物功能，所述外源版本的因子或激素可通过多种手段制备，包括化学合成、重组DNA技术、来自同种异体供体的捐献或从尸体来源的分离。例如，血友病的治疗依赖于血液因子的给药，糖尿病的治疗使用胰岛素。这些疗法已经使用了具有各种不同的制剂和给药途径的所讨论的药剂的各种来源。然而，从供体来源获得的因子和激素会带来污染风险，并且合成的制备途径的成本很高。

该方法的例子可见于用外源性血液因子治疗血友病中。通常，已将血液因子制备为用于静脉给药的药物组合物。该组合物基于活性蛋白质，常偶联至诸如聚乙二醇(PEG)的聚合物以提高循环半衰期。因此，PEG化血液因子作为治疗剂的静脉给药是很好理解且广泛接受的。裸露的(即未偶联的和未经修饰的)血液因子(例如因子VIII和因子IX)物质的脂质体制剂也是已知的，例如参见WO 95/04524。

WO 99/55306中描述了包含通过聚乙二醇的存在而修饰的因子VIII和脂质体的药物组合物，其中血液因子未包封在脂质体中。然而，该制剂制备为用于静脉给药。WO 2004/091723中描述了其他蛋白质的额外制剂，其中该蛋白质包括凝血因子。该蛋白质据称通过与存在于脂质体表面上的聚乙二醇的相互作用，以非共价方式结合至脂质体。然而，根据该文献的实施例制备的凝血因子的制剂也用于静脉给药。

WO 2011/135307和WO 2011/135308中分别展示了作为与PEG的偶联物存在的血液因子(因子VIII和因子VIIa)的制剂的其他示例，其中制备的实际制剂用于静脉给药。WO2013/156488还描述了用于皮下给药的修饰的治疗剂的剂型，包括血液因子例如因子VIII(FVIII)和因子VIIa(FVIIa)。

还发现血液因子因子VIII能够与PEG化的脂质体联合，即血液因子未包封在脂质体内(Baru et al Thromb.Haemost,93,pages 1061-1068,(2005))。然而，FVIII的组合物仅制备为用于静脉给药的制剂。