[发明专利]半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，特别涉及半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶及其制备方法，该结晶X‑射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约5.62、6.67、8.05、9.06、9.63、9.91、10.95、11.25、13.48、14.00、14.60、15.08、15.75、16.20、16.62、16.80、17.23、18.40、18.97、19.32、19.82、20.49、20.74、21.51、22.56、22.86、23.37、23.71、24.20、24.71、24.97、25.54、25.80、26.18、27.14、27.48和28.29度对应有衍射峰，其具有稳定性高且吸湿性小等优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶及其制备方法。

背景技术

对甲苯磺酸索拉非尼具有式(Ⅰ)所示的结构，化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酸甲胺对甲苯磺酸盐，索拉非尼由Bayer和Onyx开发上市，为口服的小分子抑制细胞生长的激酶抑制剂，该药物用于治疗肾细胞癌(RCC)以及无法切除的肝细胞癌(HCC)。

式(I)

CN101052619、WO2009034308、US20130005980中公开了对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。CN101065360公开了对甲苯磺酸索拉非尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种晶体以及相对应的制备方法，为了得到稳定的晶体，需要高温或长时间搅拌转晶，所得晶型的结晶度不高，难以满足工业化大产业的生产要求。

药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性、纯度、吸湿性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶在生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面具有优势，在药物的制造及其它应用中有商业价值。

发明内容