[发明专利]用于治疗血液癌症的赛度替尼

说明书

本文公开了赛度替尼用于治疗包括血液癌症在内的疾病或病状的方法和用途以及用于治疗此类疾病或病状的赛度替尼的组合。

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年12月4日提交的美国临时申请62/263,582、2016年5月27日提交的美国临时申请62/342,727、2016年5月27日提交的美国临时申请62/342,755以及2016年8月4日提交的美国临时申请62/371,145的权益，所述临时申请各自以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本公开大体上涉及用于治疗包括血液癌症在内的疾病或病状的赛度替尼(cerdulatinib)以及用于治疗此类疾病或病状的赛度替尼的组合。

技术背景

造血组织和淋巴组织的肿瘤或者造血和淋巴恶性肿瘤是影响血液、骨髓、淋巴以及淋巴系统的肿瘤。由于那些元件全部通过循环系统和免疫系统密切连接，所以影响一个元件的疾病通常也影响其他元件，从而产生密切相关的骨髓增生和淋巴细胞增生(并因此产生白血病和淋巴瘤)并且通常产生重叠问题。

血液学恶性肿瘤可源自以下两种主要血液细胞谱系中的任一种：骨髓细胞系和淋巴细胞系。骨髓细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞以及肥大细胞；淋巴细胞系产生B细胞、T细胞、NK细胞以及浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞白血病和骨髓瘤是来自淋巴系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病是骨髓来源的。

B细胞淋巴瘤是影响B细胞的类型的淋巴瘤。淋巴瘤是淋巴结中的血液癌症。B细胞淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和大部分非霍奇金淋巴瘤。

滤泡性淋巴瘤(FL)是一种类型的血液癌症。它是最常见的无痛(缓慢生长)的非霍奇金淋巴瘤，并且是第二最常见形式的总体非霍奇金淋巴瘤。它被定义为滤泡中心B细胞(中心细胞和成中心细胞)的淋巴瘤，其具有至少部分滤泡形式。

B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)也称为慢性淋巴白血病(CLL)，是成人中最常见类型的白血病(白血细胞类型的癌症)。CLL影响B细胞淋巴细胞，所述淋巴细胞起源于骨髓，在淋巴结中发展并且通常通过产生抗体来对抗炎症。CLL是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)(一种类型的B细胞淋巴瘤)的主要存在于淋巴结中的阶段。CLL和SLL被认为是相同的潜在疾病，仅具有不同的外观。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL或DLBL)是一种B细胞癌症，所述B细胞是负责产生抗体的类型的白血细胞。弥漫性大B细胞淋巴瘤涵盖生物学和临床上不同的集合的疾病，许多这些疾病不能通过良好定义和广泛接受的标准彼此区分。

B细胞受体(BCR)介导的信号传导是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发病所需要的并且靶向BCR信号传导复合物内的激酶的药物正在彻底改变此疾病的治疗。

CLL疗法中所采用的一些化学治疗剂包括靶向BTK的依鲁替尼(ibrutinib，Imbruvica®)和靶向PI3Kδ的艾代拉里斯(idelalisib，Zydelig®)。然而，这些化合物抑制所述疾病并通常并非治愈性的。另外，CLL患者可通过BTK或下游信号传导蛋白中的突变或其他机制来发展对这些化学治疗剂的抗性。另一种对CLL的化学疗法的抗性机制可以是通过IL-4介导的JAK/STAT信号传导，其可以抵抗细胞毒性剂。因此，需要用于血液学恶性肿瘤的新型疗法。

发明概要

如今发现赛度替尼在治疗复发性和/或难治性血液癌症诸如CLL和无痛B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(“NHL”)中是有效的。当赛度替尼在临床前与另一种化学治疗剂诸如BCL-2抑制剂或BTK抑制剂组合使用时，有效性甚至更大。如实验数据所证实的，这些组合表现出协同作用结果。