[发明专利]缓释环孢菌素负载微粒

说明书

提供了一种控释药物制剂，其包含含有聚(D,L‑丙交酯)的生物可吸收聚合物的环孢菌素负载微粒，其中所述微粒的平均直径在20μm至40μm范围内。还提供了所述药物制剂的医疗用途，尤其是在葡萄膜炎治疗中的医疗用途，所述药物制剂的生产方法及可注射剂型，包括配制用于玻璃体内注射的那些剂型。

技术领域

本发明涉及含有封装在生物相容性聚合物微粒内的环孢菌素的控释药物制剂，所述控释药物制剂供医学上使用，包括用于治疗葡萄膜炎。还公开了生产微粒的方法和递送系统。

发明背景

本发明涉及组合物和产品，以及生产和施用此类组合物和产品的方法，包括用于治疗哺乳动物特别是人的眼部疾病。

WO2012/042273和WO2012/042274描述了用于制备封装生物活性剂并且适合用于例如经由积存注射进行缓释的固体珠粒的设备和方法。

EP1484054描述了用于结膜下施用精细颗粒的药物递送系统。

Copland等，Invest.Opthalmol.Vis.Sci.,2008，第49卷，第12号，第5458-5465页描述了使用具有组织学和细胞浸润相关性的局部内窥镜眼底成像(TEFI)的实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(EAU)的临床时程。

He等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2006，第47号，第3983-3988页描述了用于治疗葡萄膜炎的环孢菌素负载微球。

WO2016/011449于2016年1月21日公开并描述了用于结膜下和眼周注射的环孢菌素A悬浮组合物。

WO96/31202描述了控释药物制剂，其包含包埋在生物可降解聚合物中以形成微球或纳米球的环孢菌素，使得环孢菌素基本上处于无定形状态并且生物可降解聚合物包含大于12.5％w/w的聚(丙交酯)。

Li等，int.J.Pharmaceutics，2005，第295卷，第67-76页描述了与PLGA微球相比，基于丙交酯和ε-己内酯共聚物的环孢菌素A负载微球的体外和体内研究。

Sánchez等，Int.J.Pharmaceutics，1993，第99卷，第263-273页，描述了用于环孢菌素A控释的生物可降解微球和纳米球的开发。

US2004/0092435描述了用环孢菌素A治疗眼病的方法。

WO2010/111449描述了用于治疗眼病的眼内缓释药物递送系统和方法。

对于用于治疗葡萄膜炎的药物制剂和递送系统的需求仍未满足，特别是那些降低或最小化玻璃体内注射的频率和/或不适感的药物制剂和递送系统。本发明解决了这些和其它需求。

发明概要

概括地说，本发明涉及用于玻璃体内注射，例如用于治疗葡萄膜炎的环孢菌素的控释或缓释药物制剂。本发明人令人惊讶地发现，与已知的环孢菌素负载微球制剂相比，由聚(丙交酯)封装环孢菌素形成的约20-40μm直径的高度单分散微球制剂表现出优良的玻璃体内可注射性。而且，来自自身免疫性葡萄膜炎的体内鼠模型的数据显示与全身性环孢菌素施用相似的功效，但是具有更多局部限定的作用位点并且因此预计脱靶效应更少。

因此，第一方面本发明提供了一种控释药物制剂，其包含含有聚(D,L-丙交酯)的生物可吸收聚合物的环孢菌素负载微粒，其中所述微粒的平均直径在20μm至40μm范围内，例如25μm至36μm。在一些情况下，所述制剂的至少95％微粒的直径在25μm至40μm范围内。