[发明专利]芬氟拉明组合物及其制备方法

权利要求书

1.一种制备芬氟拉明活性药物成分的方法，所述方法包括：

(a)水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；

(b)使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物；和

(c)用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物以产生芬氟拉明组合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物包含至少0.2重量％的三氟甲基-苯基区域异构体。

3.如权利要求1所述的方法，其中，2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物由三氟甲基苯制备。

4.如权利要求1所述的方法，其还包括在步骤(b)之前纯化所述2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物以产生基本上不含一种或多种三氟甲基苯基区域异构体并且基本上不含三氟甲基苯甲醛和苯甲醛的组合物。

5.如权利要求4所述的方法，其中，所述纯化包括从组合物中结晶2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸。

6.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)包括通过酮亚硫酸氢盐加合物纯化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物。

7.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)包括在未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸存在下选择性地反应2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸。

8.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)还包括从1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物中除去未反应的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸区域异构体。

9.如权利要求1所述的方法，其中，芬氟拉明组合物是粗品并且基本上不含：

氟芬拉明或其盐的三氟甲基-苯基区域异构体；

金属催化剂；

I类溶剂ICHQ3C；和

还原醇副产物。

10.如权利要求1所述的方法，其中，所述芬氟拉明组合物是粗品并且具有总计小于1重量％的芬氟拉明或其盐的三氟甲基-苯基区域异构体。

11.如权利要求1所述的方法，其中，所述芬氟拉明组合物是粗品并且具有小于10重量％的还原醇副产物。

12.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括从芬氟拉明组合物结晶芬氟拉明或其盐。

13.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)在包括使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与约0.5当量的1-甲基咪唑和约5当量或更多的乙酸酐在任选的溶剂中接触的条件下进行。

14.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)在包括使1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物与70重量％乙胺水溶液和约2.25当量或更多溶于甲醇溶剂中的三乙酰氧基硼氢化物的溶液接触的条件下进行。

15.如权利要求1所述的方法，其中，所述芬氟拉明组合物具有以下特征：

至少80重量％的芬氟拉明或其盐；

小于1重量％的2-芬氟拉明或其盐；

小于1重量％的4-芬氟拉明或其盐；和

小于10重量％的芬氟拉明还原醇副产物。