[发明专利]芬氟拉明组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了制备芬氟拉明活性药物成分的方法。本发明的各方面包括包括(a)水解2‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；(b)2‑(3‑(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑2‑酮组合物；和(c)用硼氢化物还原剂和乙胺还原胺化1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑2‑酮组合物以产生芬氟拉明组合物。本发明还提供了根据所述方法制备的包含芬氟拉明的药学上可接受的盐并且具有小于总计0.2重量％三氟甲基区域异构体的组合物和药物成分。

相关申请的交叉参考

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2015年12月22日提交的美国临时专利申请序列号62/271,172的优先权，该申请的公开内容通过引用整体结合到本文中。

发明概述

芬氟拉明是一种安非他明药物，曾被广泛用作治疗肥胖的食欲抑制剂。芬氟拉明不存在D-苯丙胺的精神运动兴奋和滥用可能，与5-羟色胺(5-HT)受体相互作用，从神经元释放5-HT。已经研究了芬氟拉明在治疗Dravet综合征或婴儿期的严重肌阵挛性癫痫(一种罕见和恶性癫痫综合征)中具有抗惊厥活性。这种类型的癫痫在先前健康的儿童中发病早。

芬氟拉明的厌食治疗与心脏瓣膜病和肺动脉高压(包括导致芬氟拉明从全球市场撤出的心脏纤维化病症)的发生有关。芬氟拉明的主要代谢物诺氟芬胺与5-HT2B受体的相互作用与心脏瓣膜肥大有关。在治疗癫痫时，将已知的芬氟拉明的心血管风险与有益的抗惊厥活性进行权衡。

发明内容

本公开提供了制备芬氟拉明活性药物成分的方法。所述方法的各方面包括：水解2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈组合物以产生2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物；使2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸组合物与乙酸酐和催化剂反应以制备1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物；和用硼氢化物还原剂使乙胺还原胺化1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-酮组合物以产生芬氟拉明组合物。

还提供了根据本发明方法生产的芬氟拉明组合物和药物成分，其包括减少量的一种或多种次要组分如杂质或反应副产物。在一些情况下，组合物包含芬氟拉明的药学上可接受的盐，其具有总计小于0.2重量％的三氟甲基区域异构体。还提供了包含所述芬氟拉明组合物的药物组合物。

在阅读耐代谢性芬氟拉明类似物及其使用方法的细节后，本发明的这些和其他目的，优点和特征对于本领域技术人员而言将变得显而易见，如下文更全面描述的。

附图说明

结合附图，通过以下详述更好地理解本发明。需要强调，按照惯例，附图的各个特征不成比例。相反，各种特征的尺寸被任意放大或者缩小以清楚显示。附图部分包括如下的附图。

图1示出了在对酸(4)的示例性逆合成分析中各种前体材料对芬氟拉明(1)的结构的贡献。

图2示出芬氟拉明盐酸盐粗制品的示例性HPLC色谱图(210nm紫外吸光度)。

图3示出结晶的芬氟拉明盐酸盐组合物的示例性HPLC色谱图(210nm紫外吸光度)。

图4示出制备酮(2)的各种合成路线。用于本发明方法的示例性方法是经由酸(4)由腈(5)制备酮(2)。

图5示出通过重氮盐中间体由芳基硝基原料制备酮(2)的路线。由于可能形成显示为方框中的化合物的基因毒性中间体(例如N-羟基芳基，N-硝基胺和硝基化合物),重氮化路线存在缺点。

定义

本文所用的，术语“对象”指哺乳动物。示例性的哺乳动物包括但不限于：人，家畜(例如狗，猫等)，农场动物(例如牛，绵羊，猪，马等)或实验室动物(例如，猴子，大鼠，小鼠，兔子，豚鼠等)。在一些实施方式中，该对象是人。“患者”是指人类和非人类对象，尤其是哺乳动物对象。