[发明专利]用PARP抑制剂治疗小细胞肺癌

说明书

本文描述了用聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐治疗表达Schlafen‑11(SLFN11)的小细胞肺癌受试者的方法。具体地，所述方法包括在来自所述受试者的肿瘤细胞样品中检测SLFN 11，并且向所述受试者施用有效量的PARP抑制剂，诸如talazoparib或talazoparib的甲苯磺酸盐。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月26日提交的题为“用PARP抑制剂治疗小细胞肺癌”的第62/246,538号美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文描述了用PARP抑制剂或用Talazoparib或其药学上可接受的盐治疗表达Schlafen-11(SLFN11)的小细胞肺癌受试者的方法。

背景技术

小细胞肺癌(SCLC)是一种肺癌侵袭性亚型，约占美国所有肺癌病例的15％。SCLC的特征在于限定不清的细胞边界和极少细胞质、罕见核仁和细颗粒状染色质。由于该疾病的侵袭性，早期诊断率低以及缺乏有效的治疗方法，预后通常较差。未经治疗的SCLC患者的从诊断开始的中位生存期仅为2至4个月。当使用化疗和/或放射方式时，SCLC患者对于该疗法的初始响应率高(大约60％至80％)，但大部分接受治疗的患者出现复发，然后这些患者对于进一步的全身治疗很大程度上是难治疗的。因此，即使采用目前的治疗方式，患有局限期的患者的中位生存期为16至24个月，而患有广泛期的患者的中位生存期为7至12个月。为了提高患者的存活率，有必要用该患者的肿瘤对其敏感的化学治疗剂对患者进行治疗。使用靶向药物治疗SCLC代表了一种主要的未得到满足的医学需求。与非小细胞肺癌(NSCLC)不同，目前没有证实针对患有该疾病的患者有益的靶向治疗。因此，需要根据其个体的基因特征(genetic profile)将SCLC患者与合适的治疗对齐。了解给定的肿瘤的基因特征还能够进行早期诊断、检测和治疗选择。

据报道，增加的SLFN11表达与SCLC细胞对拓扑异构酶抑制剂、烷化剂和DNA损伤剂的敏感性增加正相关。参见Zoppoli et al.,PNAS USA2012,109(37),15030-15035；Zoppoli et al.,Cancer Res.2012,72(8Supplement):4693。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是抗癌库的最新增加物。某些PARP抑制剂通过捕获PARP-DNA复合物而起到催化抑制剂以及PARP毒物的作用(Murai et al.,Cancer Res.2012:72:5588-99)。Talazoparib(BMN673)是迄今为止报道的在肿瘤细胞毒性和PARP捕获活性方面最有效的PARP抑制剂(Shenet al.,Clin.Cancer Res.2013:19:5003-15；Murai et al.,Mol.Cancer Ther.2014:13:433-43)。已经证实Talazoparib在具有有害生殖系BRCA1/2突变的卵巢癌和乳腺癌患者中表现出显著的临床活性(De Bono et al.,ASCO 2013,摘要2580)。然而，并未显示出BRCA突变预测SCLC对PARP抑制剂更高的敏感性。在SCLC患者中也报道了对Talazoparib的抗肿瘤响应(Wainberg et al.,ASCO 2014,Abstract 7522)。先前的研究鉴定了SCLC中一系列与Talazoparib敏感性相关的DNA修复蛋白标志物(Cardnell et al.,Clin.CancerRes.2013,19(22),6322-6328)，但是这些尚未在临床上验证。此外，NCI60细胞系小组的体外筛选显示，在一系列肿瘤细胞系中Schlafen 11(SLFN11)的表达增加与对Talazoparib暴露的细胞敏感性增加相关(Murai et al.,AACR 2014,Abstract 1718)。然而，NCI60小组缺乏任何SCLC来源的细胞系，因此是否任何特定的基因特征与SCLC细胞对PARP抑制剂或Talazoparib的敏感性增加相关的问题尚未得到解答。总之，不存在在SCLC患者中预测对PARP抑制剂的响应的经验证的基因特征。鉴定这些决定因素将允许鉴定可对PARP抑制剂或特别是对Talazoparib响应良好的患者。