[发明专利]1，1’-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷作为半乳糖凝集素的抑制剂

说明书

本发明涉及通式(1)的化合物，其中A选自式2的基团，B选自式3的基团。式(1)的化合物适用于治疗疾病的方法，该疾病涉及半乳糖凝集素(如半乳糖凝集素‑3)与哺乳动物(例如人)中的配体结合。

技术领域

本发明涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途和所述化合物用于制备药物以治疗患有炎症、纤维化(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化和心脏纤维化)、感染性休克、癌症、自身免疫性疾病、代谢紊乱、心脏病、心脏衰竭、病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症有关的新血管形成)和眼病(如老年性黄斑变性和角膜新生血管形成)的哺乳动物。本发明还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。

背景技术

半乳糖凝集素是具有特征性的糖识别域(CRD)的蛋白质(Leffler等人，2004)。半乳糖凝集素是约130个氨基酸(约15kDa)紧密折叠的β-夹心(β-sandwich)，具有两个关键的特征：1)β-半乳糖结合位点和2)在约7个氨基酸的序列基序中足够的相似性，7个氨基酸中的大多数(约6个残基)组成β-半乳糖结合位点。然而，与β-半乳糖位点相邻的位点需要紧密结合天然糖类，并且这些位点的不同偏好给予半乳糖凝集素对于天然糖类不同的精细特异性。

最近完成的人、小鼠和大鼠基因组序列揭示了在一个哺乳动物基因组中约有15个半乳糖凝集素和半乳糖凝集素样蛋白，物种间略有差异(Leffler等人，2004)。

单个肽链中，半乳糖凝集素亚基(subunits)可以包含一个或两个CRD。第一类，单-CRD半乳糖凝集素，在脊椎动物中可以以单体或二聚体(两种类型)出现。迄今为止，研究最多的半乳糖凝集素是二聚体半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3，半乳糖凝集素-3在溶液中是单体，但遇到配体时会聚集并变成多聚体(Lepur等人，2012)。半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3是最先发现的半乳糖凝集素，在很多组织中都很丰富。

目前在PubMed中有超过5700篇关于半乳糖凝集素的出版物，如上所述，大多数出版物是关于半乳糖凝集素-1(1400)和半乳糖凝集素-3(2800)。强有力的证据表明了半乳糖凝集素在例如炎症和癌症以及发育中的作用(Blidner等人，2015，Ebrahim等人，2014)。

半乳糖凝集素作为在游离核糖体上没有信号肽的胞质蛋白合成。它们的N-末端是乙酰化的(胞质蛋白典型的修饰)，并且它们长时间存在于胞质中(不是典型的分泌蛋白)。在胞质中，它们能够以细胞核、特定的胞质位点为靶向，或者通过非经典的(非-内质网-高尔基(non-ER-Golgi))途径分泌(诱导或构成)，虽然尚不清楚，但可能类似于例如IL-1的输出(Leffler等人，2004；Arthur等人，2015)。它们也可以在所有这些隔室(compartments)中起作用；对于半乳糖凝集素-3，在备受重视的期刊中发表的强有力的证据支持其在细胞核内RNA剪接、在胞质中抑制凋亡、在破坏的囊泡周围累积、与纤毛微管组织中心相关联的作用，以及对细胞信号传导和粘附性的多种细胞外作用(Elola等人，2015，Funasaka等人，2014，Aits等人，2015，Clare等人，2014)。其他的半乳糖凝集素也可以通过在某些细胞中促进细胞凋亡并调节细胞周期和分化而起作用。大多数半乳糖凝集素还可以通过交联可能形成超分子有序阵列的糖蛋白(例如，层粘连蛋白、整联蛋白和IgE受体)而在细胞外发挥作用(Elola等人，2015)，并且可能因此调节细胞粘附性并诱导细胞内信号。与此相关的是，近年来出现了这些半乳糖凝集素功能的分子机制，涉及在膜内形成微区(格子)(Elola等人，2015)，进而影响糖蛋白受体的细胞内运输和细胞表面呈现。这已经记录在用半乳糖凝集素或半乳糖凝集素抑制剂处理的细胞培养物、无效突变小鼠和动物中。

半乳糖凝集素-3抑制剂的潜在治疗用途