[发明专利]减少聚山梨酯降解的制剂

说明书

本发明提供制备这种制剂的方法和使用这种制剂的方法。本发明还提供减少聚山梨酯降解的方法，减少含水制剂中可见和亚可见颗粒的量的方法，以及解聚聚山梨酯降解产物的方法，所述方法包括将环糊精添加至包含聚山梨酯和多肽的制剂中。本发明还提供含水制剂，其包含多肽、聚山梨酯和具有减少的聚山梨酯降解的环糊精。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年12月30日提交的第62/272,965号美国临时申请的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及包含环糊精和聚山梨酯的含水药物制剂以及用于减少聚山梨酯降解和用于解聚和增溶聚山梨酯降解产物的方法。

背景技术

药物制剂通常含有聚山梨酯20和80(PS20和PS80)，其是由亲水性聚氧乙烯头部基团和疏水性脂肪酸尾部组成的非离子表面活性剂。向制剂中添加表面活性剂可保护蛋白免受表面诱导的变性和聚集(Geisen,Diabetologia 27:212-218(1984)；Wang,Int.J.Pharm.289:1-30(2005))。在药物物质(DS)和药物产品(DP)加工、长期储存、运输和给药期间可发生蛋白质聚集(Cromwell等,AAPS J.8:E572-E579(2006))。已经表明，添加表面活性剂(例如PS20)可使过滤(Maa等,J.Pharm.Sci.87:808-812(1998)；Maa等,Biotechnol.Bioeng.50:319-328(1996))、搅动(Liu等,J.Pharm.Sci.102:2460-2470(2013))、冻-融(Kreilgaard等,J.Pharm.Sci.87:1597-1603(1998)；Hillgren等,Int.J.Pharm.237:57-69(2002))、冻干(Carpenter,Protein Sci.13:54-54(2004)；Carpenter等,Pharm.Res.14:969-975(1997))、重构(Webb等,J.Pharm.Sci.91:543-558(2002))、给药(Kumru等,J.Pharm.Sci.101:3636-3650(2012))和储存期间可向蛋白质施加应力的界面相互作用最小化。

为了确保活性药物成分(API)在加工、长期储存和给药期间的稳定性，防止聚山梨酯降解是重要的。然而，PS20易于通过水解和氧化途径降解(Kumru,等,J.Pharm.Sci.101:3636-3650(2012)；Mahler等,Abstr Pap Am Chem S.239:(2010))。

聚山梨酯的氧化降解已被充分表征，并且已被广泛研究(Kerwin,J.Pharm.Sci.97:2924-2935(2008)；Kishore等,J.Pharm.Sci.100:721-731(2011))。氧化通常发生在两种机理的情况下(1)环氧乙烷基团的自氧化和(2)不饱和位点处的自由基氧化(Kishore等,J.Pharm.Sci.100:721-731(2011))。尽管已经观察到聚山梨酯的氧化降解，但已经显示通过与抗氧化剂(例如甲硫氨酸)共配制可减轻蛋白质制剂中的PS20氧化。含有色氨酸的制剂也已经开发出来以防止氨基酸残基的氧化(US2014/0322203；US2014/0314)。氧化性和水解性聚山梨酯降解途径可通过独特的降解产物分布进行区分。水解性聚山梨酯降解主要产生脂肪酸并且氧化性聚山梨酯降解产生更多不同的降解产物，包括过氧化物、醛、酸、酮(keytone)、正构烷烃、脂肪酸酯及其它降解产物(Ravuri等,Pharm.Res.28:1194-1210(2011))。

之前已经描述了使用降解PS20的2,2'-偶氮二异丁酰脒(AAPH)进行氧化性聚山梨酯降解的应力模型(Borisov等,J.Pharm.Sci.104:1005-1018(2015))。使用类似的方法，可使用代表性应力模型来开发在相关条件下减少氧化性聚山梨酯降解的制剂。